Завершился 23-й Международный конгресс по болезни Паркинсона и расстройствам движений, проходивший с 22 по 26 сентября в Ницце (департамент Приморские Альпы, Франция).
В первый день конгресса на открывающей пленарной сессии Даниэла Берг (Германия) представила обновлённый исследовательские критерии диагностики продромальной болезни Паркинсона (БП). В 2015 г. Проблемной группой по формулировке определения БП Общества по расстройствам движения (MDS) был опубликован первоначальный вариант этих критериев. Они основаны на использовании наивного байесовского классификатора и учитывают возраст (как первоочередную вероятность продромальной БП) и предиктивную информацию относительно маркеров риска и продромальных маркеров. Критерии были валидированы в проспективных когортных исследованиях общей популяции (Mahlknecht et al., 2016), на пациентах с нарушением поведения в фазу REM-сна (Fereshtehnejad et al., 2017) и на носителях мутации G2019S в гене LRRK2 (Mirelman et al., 2018). Перечисленные исследования показали относительно высокие специфичность и положительную прогностическую значимость перехода вероятной продромальной БП в клиническую, а также вариабельную чувствительность в определении продромальной БП в зависимости от глубины оценки маркеров и времени от момента их оценки до установления диагноза БП. С целью повышения точности диагноза продромальной БП была разработана модель для интеграции новых проспективных доказательств предсказательных значений продромальных маркеров и маркеров риска. Необходимость этого обусловлена и активным продолжением исследований в области продромальной БП. В связи с этим в августе 2019 г. Проблемной группой по формулировке определения БП были опубликованы обновлённые исследовательские критерии продромальной БП (Heinzel et al., 2019). Многие из предсказательных значений (отношений правдоподобия) остались прежними. Отношение правдоподобия положительного результата (т. е. наличия продромальной БП) стало значительно выше для потери обоняния и ниже для гиперэхогенности чёрной субстанции. Отношение правдоподобия отрицательного результата (т. е. отсутствия продромальной БП) осталось в основном неизменным для всех маркеров. Были добавлены новые уровни диагностической уверенности для нейрогенной и симптоматической ортостатической гипотензии, которые значительно отличаются по отношению правдоподобия положительного результата от оригинальной публикации 2015 г. Значимость наличия патогенных мутаций в генах GBA и LRRK2 в определении продромальной БП стала рассчитываться с учётом их возрастзависимой пенетрантности (например, кумулятивный риск БП для носителей мутации в гене GBA составляет около 18 % для лиц в возрасте 65 лет, но только 2 % для общей популяции). Кроме того, в обновлённую модель был добавлен счёт полигенного риска (polygenic risk score), который позволяет оценить кумулятивный эффект носительства частых протективных или рисковых генетических вариантов, каждый из которых по-отдельности обладает низким влиянием.Обновлённая модель диагностики продромальной БП получила, помимо всего прочего, 4 новых маркера риска: сахарный диабет 2-го типа, общий когнитивный дефицит (определяемый как лёгкие когнитивные нарушения или снижение общего счёта при оценке когнитивных функций меньше, чем на 1,5 стандартных отклонения от нормативных значений с поправкой на возраст и пол), отсутствие физической активности (физическая активность, вызывающая учащение дыхания, частоты сердечных сокращений или потоотделение, менее 1 ч в неделю) и — для мужчин — низкое (менее 297,5 мкмоль/л) содержание мочевой кислоты в плазме.
Онлайн-версия калькулятора доступна для использования квалифицированными неврологами и исследователями, которые являются членами MDS. Такой интерфейс значительно облегчает математический расчёт наличия вероятной продромальной БП. Стоит отметить, что в статье по обновлённым исследовательским критериям диагностики продромальной БП упомянут целый ряд перспективных маркеров, которые пока не стали частью диагностической модели, но в случае получения дополнительных данных из проспективных исследований имеют на это большие шансы. К ним относятся:
- выявление фосфорилированного альфа-синуклеина при биопсии кожи и поднижнечелюстных слюнных желёз;
- ПЭТ-КТ с донепезилом, меченым 11С, для оценки парасимпатической иннервации кишечника;
- сцинтиграфия с мета-йодобензилгуанидином [131I] для оценки симпатической денервации сердца;
- МРТ головного мозга в режиме SWI и нейромеланин-чувствительном режиме для оценки гиперинтенсивности задних отделов чёрной субстанции и целостности пигментированных нейронов голубоватого пятна;
- ПЭТ с меченым 11С метилребоксетином для оценки норадренергических нервных окончаний, происходящих из голубоватого пятна;
- оценка структурной и функциональной коннективности головного мозга с использованием МРТ;
- данные, получаемые с использованием портативных датчиков для ношения на себе или смартфонов;
- субъективные, сообщаемые самим пациентом, симптомы и нарушения;
- другие факторы окружающей среды: диета, экспозиция металлам, употребление нелегальных веществ, применение некоторых лекарств, которые, по данным некоторых исследований, могут как повышать (статины, антагонисты бета-2-адренорецепторов, препараты для снижения содержания мочевой кислоты), так и снижать (ибупрофен, агонисты бета-2-адренорецепторов) риск развития БП;
- особенности взаимодействия внешней среды и генотипа;
- воспалительные заболевания кишечника — ассоциированы с повышенным риском развития БП.
Новые маркеры и обновлённые предсказательные значения в значительной мере подтверждают концепцию продромальной БП и могут повысить диагностическую точность определения продромальной БП. В заключении Даниэла Берг ещё раз обратила внимание на то, что критерии диагностики продромальной БП являются исследовательскими и не предназначены для рутинного применения на популяции или в клинике. Они являются лишь вероятностной моделью и будут обновляться по мере накопления новых знаний о патофизиологии БП. На текущий же момент эти критерии могут учитываться при проведении клинических исследований и научных проектов: люди с высокой вероятностью продромальной БП (80 % и более) могут рассматриваться для участия в исследованиях нейропротективных препаратов, а лица с умеренной вероятностью — для включения в наблюдательные исследования. Остаётся несколько ключевых нерешённых проблем: каковы подтипы БП, что вызывает это заболевание, что является его отправной точкой, что способствует развитию БП и что определяет индивидуальные темпы прогрессирования БП. Тем не менее не стоит забывать о клинических диагностических критериях БП, опубликованных в 2015 г., которые стоит использовать в клинической практике. В докладе Шен-Яна Лима (Малайзия) по лечению ранних стадий БП были проанализированы результаты уже давно известных исследований ADAGIO (отсроченное назначение разагилина) и PROUD (отсроченное назначение прамипексола), а также недавно опубликованного исследования LEAP (отсроченное назначение леводопы/карбидопы). Все эти исследования не показали болезньмодифицирующего эффекта изучавшихся в них препаратов в отношении БП. Вместе с тем на результаты могли повлиять гетерогенность БП, генетические особенности и факторы внешней среды. В заключительном докладе первой пленарной сессии Оливьер Раскол осветил текущее положение дел в разработке препаратов, влияющих на течение БП. Разработка препаратов ведётся по самым разнообразным направлениям, что связано с многообразием патофизиологических механизмов развития БП. К этим направлениям относятся снижение образования альфа-синуклеина, уменьшение агрегации альфа-синуклеина, стимулирование деградации альфа-синуклеина, уменьшение содержания внеклеточного альфа-синуклеина, торможение клеточного захвата альфа-синуклеина, повышение активности глюкоцереброзидазы, снижение содержания глюкоцереброзидаза-связанных гликосфинголипидов и снижение активности LRRK2. Особое внимание было уделено нескольким текущим исследованиям: MOVES-PD (применение венглустата — ингибитора глюкозилцерамидсинтазы — у носителей мутации в гене GBA), SPARK (пассивная иммунизация моноклональным антителом к альфа-синуклеину) и PASADENA (пассивная иммунизация моноклональным антителом к альфа-синуклеину). Их результаты станут известны в ближайшие 1,5 года.