Лейкодистрофия, связанная с геном TUBB4A (TUBB4A-associated leukodystrophy), представляет собой редкую группу наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся дефектами миелинизации центральной нервной системы в результате мутаций в гене TUBB4A. Ген TUBB4A кодирует белок β-тубулин класса IVА (Tubb4a), который является критическим компонентом микротрубочек цитоскелета нейронов и олигодендроцитов. Данная группа заболеваний демонстрирует широкий фенотипический спектр, включающий изолированную дистонию типа 4 (DYT4), синдром гипомиелинизации с атрофией базальных ганглиев и мозжечка (H-ABC), изолированную гипомиелинизацию и тяжелую инфантильную энцефалопатию.

Концепция тубулинопатий как отдельной группы неврологических расстройств была сформулирована относительно недавно, и мутации в TUBB4A были впервые идентифицированы как причина H-ABC синдрома в 2013 году Simons и коллегами. С тех пор было описано более 30 патогенных мутаций в этом гене, что делает TUBB4A-ассоциированные лейкодистрофии более частыми, чем считалось ранее. Современные подходы к диагностике с использованием секвенирования нового поколения (NGS) значительно улучшили выявляемость этих состояний и расширили понимание их клинических проявлений.

Эпидемиология

TUBB4A-ассоциированные лейкодистрофии относятся к редким заболеваниям, однако их истинная распространенность, вероятно, недооценена. Согласно анализу более 49 000 экзомов, TUBB4A-связанная лейкодистрофия демонстрирует относительно высокую частоту среди расстройств, ранее считавшихся крайне редкими. Общая заболеваемость лейкодистрофиями в целом оценивается как 1 случай на 7000 новорожденных, при этом TUBB4A-мутации обнаруживаются в значительной доле случаев гипомиелинизирующих лейкодистрофий. Среди 107 опубликованных случаев с мутациями TUBB4A (исключая DYT4 фенотипы) отмечается следующее распределение: 37 женщин и 51 мужчина, что указывает на отсутствие выраженной гендерной предрасположенности. Медианный возраст первых симптомов составляет 6.5 месяцев (диапазон 1-60 месяцев), медианный возраст последнего наблюдения — 11 лет (диапазон 2-55 лет). Наиболее частой мутацией является p.Asp249Asn, которая выявляется у 35 из 88 пациентов (40%) с не-DYT4 фенотипами.

Этиология и патофизиология

Ген TUBB4A (MIM 602662) локализован на хромосоме 19p13.3 и кодирует β-тубулин класса IVА, состоящий из 444 аминокислот. Белок β-тубулин IVА формирует гетеродимеры с α-тубулином, которые затем полимеризуются в микротрубочки — ключевые компоненты цитоскелета, обеспечивающие структурную поддержку клеток, клеточное деление, миграцию и внутриклеточный транспорт. TUBB4A преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе, особенно в нейронах, олигодендроцитах и их предшественниках. Экспрессионный анализ показывает наиболее высокие уровни экспрессии в мозжечке, путамене и супратенториальном белом веществе, что коррелирует с локализацией патологических изменений при H-ABC синдроме.Во время развития мозга α- и β-тубулиновые изотипы демонстрируют дифференциальную экспрессию, при этом TUBB4A играет особую роль в созревании олигодендроцитов и формировании миелина.

Структурный анализ β-тубулина IVА выявляет несколько критических функциональных доменов. Мутация p.Arg2Gly, ассоциированная с DYT4, локализована в высококонсервативном MREI-мотиве (Met-Arg-Glu-Ile), присутствующем во всех β-тубулиновых изотипах и взаимодействующем с аминокислотой Asn249. Этот регион отвечает за ауторегуляцию количества β-тубулинов и их мРНК в клетке, что может частично объяснять различия в фенотипических проявлениях H-ABC и DYT4. Мутация p.Asp249Asn расположена в T7-петле TUBB4A, которая взаимодействует с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), связанным с N-сайтом α-тубулина, и важна для продольного взаимодействия между тубулинами. Остаток Asp249 формирует солевой мостик с N-терминальным остатком Arg2 β-тубулина, что критично для позиционирования остатков T7-петли, взаимодействующих с ГТФ α-тубулина. Нарушение этого взаимодействия может приводить к неэффективной димеризации, снижению полимеризации микротрубочек или нарушению их стабильности.

Функциональные исследования различных мутаций TUBB4A выявляют специфические клеточные эффекты, которые тесно коррелируют с клиническими фенотипами. Мутации можно разделить на три основные группы по их клеточным эффектам:

Преимущественно нейрональные эффекты: Мутация p.Arg2Gly (DYT4) приводит к изменениям морфологии нейронов без воздействия на олигодендроциты. В церебеллярных гранулярных нейронах эта мутация вызывает укорочение аксонов, уменьшение количества дендритов и снижение ветвления дендритного дерева. При этом экспрессия миелиновых генов и морфология олигодендроцитов остаются нормальными.

Преимущественно олигодендроцитарные эффекты: Мутации p.Val255Ile, p.Arg282Pro и p.Asn414Lys, ассоциированные с изолированной гипомиелинизацией и инфантильной энцефалопатией, значительно снижают экспрессию миелиновых генов (plp1, mbp, cnp) и ухудшают ветвление олигодендроцитов, но не влияют на морфологию нейронов.

Комбинированные нейронально-олигодендроцитарные эффекты: Каноническая H-ABC мутация p.Asp249Asn является единственной из исследованных мутаций, которая изменяет как нейрональную, так и олигодендроцитарную морфологию in vitro и экспрессию миелиновых генов. Эти данные согласуются с клиническим и нейропатологическим фенотипом, затрагивающим как нейроны, так и олигодендроциты.

Нарушения динамики микротрубочек

Все мутации с фенотипом гипомиелинизации изменяют динамику микротрубочек, в то время как мутация DYT4 не влияет на динамику микротрубочек, что указывает на отличный механизм действия. Мутации p.Val255Ile и p.Arg282Pro вызывают снижение полимеризации тубулина и действуют через механизм доминантной токсической функции. Напротив, мутации p.Asp249Asn и p.Asn414Lys увеличивают скорость полимеризации, что также может приводить к патологическим изменениям.

Исследования с использованием живых клеток и белка EB3, маркирующего растущие концы микротрубочек, показывают, что скорости полимеризации составляют: дикий тип — 1.67 мкм/с, p.Arg2Gly — 1.61 мкм/с, p.Asp249Asn — 1.85 мкм/с, p.Asn414Lys — 1.87 мкм/с, p.Val255Ile — 1.47 мкм/с, p.Arg282Pro — 1.31 мкм/с. Эти данные подтверждают, что дисбаланс в динамике тубулина в любом направлении может вызывать патологический фенотип.

Роль в миелинизации

Хотя точная роль TUBB4A в миелинизации остается неясной, микротрубочки играют критическую роль в формировании нормального миелина. Транспорт ключевых миелиновых мРНК и белков к миелиновой оболочке зависит от микротрубочек. Белок PLP синтезируется в мембраносвязанных рибосомах и транспортируется через аппарат Гольджи к миелину везикулярным, микротрубочко-зависимым процессом. мРНК Mbp транспортируется по микротрубочкам в миелиновый компартмент, и эта транслокация нарушается в культурах олигодендроцитов при воздействии препаратов, влияющих на динамику микротрубочек.

Клиническая картина

TUBB4A-ассоциированные лейкодистрофии характеризуются чрезвычайно широким спектром клинических проявлений, который варьирует от относительно легких форм дистонии до тяжелых инфантильных энцефалопатий с ранней смертью.

Синдром H-ABC представляет наиболее хорошо охарактеризованную форму TUBB4A-лейкодистрофии. Клинические проявления включают вариабельное начало (от младенчества до детского возраста), задержку развития, экстрапирамидные двигательные нарушения (дистония, хореоатетоз, ригидность, опистотонус, окулогирные кризы), прогрессирующую спастическую тетраплегию, атаксию и, реже, судороги. Большинство пациентов изначально проявляются преимущественно моторной дисфункцией, которая часто манифестирует как задержка приобретения вех развития или неустойчивая ходьба.Характерным является прогрессирующее ухудшение моторных навыков, часто отмечаемое изначально как гемидистония. Походка прогрессивно ухудшается во всех случаях, и независимая, а затем и поддерживаемая ходьба утрачивается с течением времени.Языковое и когнитивное развитие представляется относительно сохранным, хотя со временем дизартрия все более затрудняет коммуникацию.

Дистония типа 4 (DYT4) характеризуется взрослым началом с преобладанием шепчущей дисфонии и аномальной походки, но без поражения миелинизации, мозжечка или аномалий базальных ганглиев при нейровизуализации. Ларингеальная дистония является чрезвычайно распространенной (>90%) как в оригинальных случаях, так и в последующих сериях, часто являясь местом дебюта заболевания. Характерная «лошадиная» походка была очевидна только у одного пациента в новых сериях случаев.

Изолированная гипомиелинизация ассоциирована с мутациями p.Val255Ile и p.Arg282Pro и характеризуется более мягкими, поздно начинающимися фенотипами, потенциально с спастической параплегией. Пациенты могут проявляться преимущественно спастическим парапарезом с/без атаксии и гипомиелинизацией мозга без когнитивных нарушений или экстрапирамидных симптомов.

Тяжелая инфантильная энцефалопатия, ассоциированная с мутацией p.Asn414Lys, характеризуется отсутствием миелинизации, атрофией мозжечка, клинически тяжелой энцефалопатией и ранней смертью.

При неврологическом обследовании выявляются различные комбинации спастичности, атаксии, тремора, хореоатетоза, дистонии и ригидности. Глазодвигательные нарушения могут включать нистагм, глазодвигательную апраксию и гипометрические саккады. Дизартрия является практически универсальным признаком. Когнитивное снижение варьирует от отсутствия до выраженных нарушений, при этом многие пациенты функционируют на возрастно-адекватном уровне в отношении рецептивного языка.

Рентгенологические признаки

КТ головного мозга может выявлять неспецифические изменения, включая расширение желудочковой системы и снижение плотности белого вещества. Однако КТ имеет ограниченную ценность в дифференциальной диагностике лейкодистрофий и уступает МРТ в детализации изменений белого вещества.

МРТ играет фундаментальную роль в диагностике TUBB4A-ассоциированных лейкодистрофий, поскольку нейрорадиологические находки могут быть патогномоничными.

H-ABC синдром: Диагностические критерии включают комбинацию гипомиелинизации, атрофии мозжечка и отсутствие или исчезновение путамена. На T2-взвешенных изображениях белое вещество демонстрирует диффузную гиперинтенсивность с относительно нормальным или только слегка измененным сигналом на T1-взвешенных изображениях, что характерно для гипомиелинизирующих лейкодистрофий.

Атрофия мозжечка особенно выражена в черве мозжечка. Корональные срезы полушарий мозга выявляют очень тонкий, слегка желтоватый путамен и малое хвостатое ядро, в то время как таламус и бледный шар остаются нормальными. Боковые желудочки умеренно расширены, белое вещество выглядит сероватым.

Изолированная гипомиелинизация: МРТ показывает регионарное размытие слабого высокого сигнала на T2-взвешенных и FLAIR изображениях в белом веществе билатеральных вентральных отделов среднего мозга, внутренней капсулы, заднего рога боковых желудочков и центрального полуовального центра, с нормальными билатеральными мозжечком и каудопутаменными ядрами.

Тяжелая инфантильная энцефалопатия: МРТ демонстрирует отсутствие миелинизации, атрофию мозжечка и сохранные базальные ганглии. Белое вещество глубоких и субкортикальных областей, внутренняя капсула, передняя комиссура и мозолистое тело выглядят сероватыми и практически неотличимыми от серого вещества.