ОбзорSpinraza (Nusinersen)

Информация о препарате Spinraza (Nusinersen)

Спинальная мышечная атрофия (СМА; англ. spinal muscular atrophy, SMA) — разнородная группа наследственных заболеваний, протекающих с поражением / потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Генетическое заболевание, при котором возможны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, связанный с мутациями в генах SMN1 и SMN2, кодирующих белок, участвующий в синтезе сплайсосомы.

Каждый 35 человек является бессимптомным носителем мутации, приводящей к СМА, и больной ребенок рождается, когда встречаются 2 таких мутации, со стороны матери и со стороны отца. Это происходит примерно 1 раз на 6 000 рождений – в семьях, где никто, как правило, не слышал про такую болезнь, где не было больных родственников, вредных факторов среды – ничего, что могло бы навести на мысль о высоком риске генетических проблем.

Показания к применению
Спинраза – это антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на ген выживаемости мотонейронов-2 (SMN2), предназначенный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей и взрослых.

Спинраза этот препарат используется для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) связанной с мутацией в гене SMN1. Он вводится непосредственно в центральную нервную систему (ЦНС) с помощью интратекальной инъекции.
В клинических испытаниях препарат останавливал прогрессирование заболевания. Примерно у 60% детей, пораженных спинальной мышечной атрофией 1-го типа, препарат также значительно улучшал двигательную функцию.

Побочные эффекты

Хотя побочных эффектов не наблюдалось у пациентов, принимавших участие в исследовании, однако снижение тромбоцитов, а также риск повреждения почек являются теоретическими рисками для препарата, и поэтому во время лечения следует контролировать функцию тромбоцитов и функцию почек.

Летом 2018 года было выявлено несколько случаев гидроцефалии у детей и взрослых, получавших нусинерсен, остается неясным было ли это связано с препоратом.

Фармакология

Спинальная мышечная атрофия вызвана мутациями в гене SMN, который кодирует белок двигательных нейронов. Nusinersen модулирует альтернативный сплайсинг гена SMN2, функционально превращая его в ген SMN1, тем самым повышая уровень белка SMN в ЦНС. Препарат распространяется в ЦНС и периферических тканях.

Период полураспада составляет от 135 до 177 дней в CSF и от 63 до 87 дней в плазме крови. Препарат метаболизируется с помощью экзонуклеазы (3′- и 5′) -опосредованного гидролиза и не взаимодействует с ферментами CYP450. Основной путь выведения, заключается в экскреции с мочой нусинерсена и его метаболитов.

Химический состав

Nusinersen является антисмысловым олигонуклеотидом, в котором 2′-гидроксигруппы рибофуранозильных колец замещены 2′-O-2-метоксиэтильными группами, а фосфатные связи заменены на фосфоротиоатные связи. Нузинерсен связывается со специфической интронной последовательностью в экзоне 7 транскрипта SMN2.

Nusinersen sodium colored | Radiology24
Спинраза поставляется в виде стерильной бесцветной жидкости без консервантов для интратекальноговведения в стеклянной ампуле на одну дозу. В 1 мл раствора содержится 2,4 мг нузинерсена (эквивалентно 2,53 мг натриевой соли нузинерсена). В 1 мл препарата также содержится кальций хлористый двуводный (0,21 мг), гексагидрат хлорида магния (0,16 мг), хлористый калий (0,22 мг), хлористый натрий (8,77мг), натрия фосфат двузамещенный безводный (0,10 мг), натрия фосфат однозамещенный безводный (0,05 мг), а также вода для инъекций. Препарат может содержать соляную кислоту или гидроксид натрия для выравнивания уровня pH. Уровень pHсоставляет ~7,2.

Молекулярная формула Спинразы: C234H323N61O128P17S17Na17. Молекулярный вес –7501,0 дальтонов.

Клиническое испытание

Эффективность Спинразы была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на пациентах младенческого возраста со СМА с клиническими проявлениями. Эффективность Спинразы также подтвердили открытые клинические исследования на группах пациентов со СМА до клинических симптомов, а также с клиническими проявлениями.

Клиническое испытание на пациентах со стартом СМА в младенческом возрасте

Данное исследование было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и контролируемым плацебо-процедурой. В нем приняли участие 121 пациент с клиническими проявлениями СМА (диагноз СМА подтвержден, старт симптомов до возраста 6 месяцев) в возрасте ≤ 7 месяцев на момент первого введения препарата. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для введения Спинразы или получения плацебо-инъекции.

Плановый промежуточный анализ эффективности был проведен для пациентов, которые умерли, прекратили лечение или получали лечение в течение как минимум 183 дней. Из 82 пациентов, включенных в промежуточный анализ, 44% были мужского и 56% – женского пола. Возраст на начало терапии составлял от 30 до 262 дней (в среднем 181). 87% пациентов были европеоидной расы, 2% – негроидной, и 4% – монголоидной (азиатской). Длительность лечения составила от 6 до 442 дней (в среднем 261 день). Основные демографические характеристики у Спинраза-группы и контрольной группы были сходными, за исключением возраста первого приема препарата (средний возраст соответственно составил 175 и 206 дней). Спинраза-группа и контрольная группа были сбалансированы по признакам гестационного возраста, веса при рождении, длительности заболевания и количества копий гена SMN2 (2 копии у 98% пациентов в обеих группах). Средняя длительность заболевания составляла 14 недель. Группы несколько различались по возрасту первого проявления симптомов: у 88% пациентов в Спинраза-группе и 77% в контрольной группе первые симптомы появились в течение первых 12 недель жизни.

Главный ожидаемый результат, который оценивался в промежуточном анализе, – это доля положительного ответа на лечение: количество пациентов, улучшивших двигательные показатели по Разделу 2 Младенческого неврологического теста Хаммерсмита (HINE). Оценивались семь различных областей двигательного развития, с максимальным баллом от 2 до 4 за каждую, и общим максимальным количеством баллов 26. Пациентом, ответившим на лечение, считался пациент с улучшением как минимум на 2 балла (или получивший максимальные 4 балла) за способность пинать ногами (вместе с улучшением по как минимум 2 другим показателям), или как минимум на 1 балл в таких навыках как контроль головы, способность переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить (вместе с улучшением по как минимум одному другому показателю). Для того чтобы считаться пациентом, ответившим на лечение, пациентам необходимо было продемонстрировать улучшение по большему количеству показателей, чем ухудшение. Из 82 пациентов в промежуточном анализе, бóльшая доля пациентов (статистически значимо) положительно ответила на лечение в части двигательных навыков, чем в контрольной группе. Хотя промежуточный анализ не включал корректировку проблемы множественных сравнений по этой шкале, в исследовании также оценивались достижения по шкале CHOP-INTEND (Тест нейромышечных заболеваний детской больницы Филадельфии), который оценивает двигательные навыки пациентов со стартом СМА в младенческом возрасте.

Результаты плацебо-контролируемого испытания на пациентах со стартом клинических проявлений СМА в младенческом возрасте также подтвердились в открытых неконтролируемых испытаниях на пациентах с клиническими проявлениями СМА в возрасте от 30 дней до 15 лет на момент первого введения препарата, а также на пациентах со СМА до появления симптомов в возрасте от 8 до 42 дней на момент первого введения. У пациентов в этих исследованиях была или должна была развиться СМА 1, 2 или 3 типа. Некоторые пациенты приобрели двигательные навыки, такие как способность сидеть без поддержки, стоять или ходить при том, что без лечения это было маловероятно, а также остались в живых и достигли возраста, достижение которого было маловероятно с учетом их количества копий гена SMN2.

Общие выводы контролируемых испытаний на пациентах со стартом СМА в младенческом возрасте и открытых неконтролируемых испытаний подтверждают эффективность Спинразы для различных типов СМА, а также преимущества раннего начала лечения Спинразой.

История

Nusinersen был разработан в сотрудничестве между Адрианом Крайнером из Лаборатории Колд-Спринг-Харбор и Ionis Pharmaceuticals (ранее называвшейся Isis Pharmaceuticals). Частичная работа была проделана в Медицинской школе Университета Массачусетса, финансируемой Cure SMA.Начиная с 2012 года, Ionis заключил партнерские отношения с Biogen по разработке, а в 2015 году Biogen приобрела эксклюзивную лицензию на препарат за лицензионный сбор в размере 75 миллионов долларов США, выплаты в рамках промежуточного этапа до 150 миллионов долларов США и многоуровневые роялти в последующем. Biogen также оплатил расходы на разработку после получения лицензии. Лицензия на Биоген включала лицензии на интеллектуальную собственность, которые Ионис приобрел в Лаборатории Колд Спринг Харбор и Массачусетском университете. В ноябре 2016 года новая заявка на лекарственные средства была принята в рамках процесса приоритетной проверки FDA с учетом испытания фазы III, а также была принята к рассмотрению в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). Препарат был одобрен FDA в декабре 2016 года и EMA в мае 2017 года как первый препарат для лечения СМА. Впоследствии, nusinersen был одобрен для лечения SMA в Канаде (июль 2017 года), Японии (июль 2017 года), Бразилии (август 2017 года) и Швейцарии (сентябрь 2017 года).

Стоимость

Стоимость Spinraza в США составляет 125 000 долларов США за инъекцию, что определяет стоимость лечения в 750 000 долларов США в первый год и 375 000 долларов США ежегодно после этого. Согласно «Нью-Йорк Таймс», это делает Спинразу «одним из самых дорогих лекарств в мире».

В октябре 2017 года власти Дании рекомендовали nusinersen для использования только в небольшой группе пациентов с СМА типа 1  и отказались предлагать его в качестве стандартного лечения для всех других пациентов со СМА, указав «неоправданно высокую цену». Норвежские власти отклонили финансирование в октябре 2017 года, потому что цена на лекарство была «неэтично высокой». В феврале 2018 года финансирование было одобрено для пациентов младше 18 лет.

В августе 2018 года Национальный институт здравоохранения и здравоохранения (NICE), который оценивает экономическую эффективность лечения для NHS в Англии и Уэльсе, рекомендовал не предлагать nusinersen пациентам со СМА. Дети со СМА типа 1 проходили лечение в Великобритании в рамках Программы расширенного доступа, финансируемой биогеном; после зачисления 80 детей схема закрылась для пациентов в ноябре 2018 года. Однако в мае 2019 года NICE изменила свою позицию и объявила о своем решении рекомендовать nusinersen для использования во всем спектре СМА.

В феврале 2019 года руководитель Службы здравоохранения Ирландии решил, что nusinersen слишком дорог, чтобы его финансировать, заявив, что в первый год расходы составят около 600 000 евро на пациента, а в последующие годы – около 380 000 евро, при этом предполагаемое влияние на бюджет превысит 20 млн. Евро. в течение пяти лет для 25 детей со СМА, проживающих в Ирландии. Как производители, так и группы пациентов оспаривали эти цифры и указывали, что фактические ценовые соглашения для Ирландии соответствуют согласованной цене для инициативы BeneluxA, членом которой Ирландия является с июня 2018 года.

По состоянию на май 2019 года nusinersen был доступен в системе общественного здравоохранения более чем в 40 странах.

источник: www.spinraza.com
скачать инструкцию по применению препарата