Информация о препарате Spinraza (Nusinersen)
Каждый 35 человек является бессимптомным носителем мутации, приводящей к СМА, и больной ребенок рождается, когда встречаются 2 таких мутации, со стороны матери и со стороны отца. Это происходит примерно 1 раз на 6 000 рождений – в семьях, где никто, как правило, не слышал про такую болезнь, где не было больных родственников, вредных факторов среды – ничего, что могло бы навести на мысль о высоком риске генетических проблем.
Показания к применению
Спинраза – это антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на ген выживаемости мотонейронов-2 (SMN2), предназначенный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей и взрослых.
Спинраза этот препарат используется для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) связанной с мутацией в гене SMN1. Он вводится непосредственно в центральную нервную систему (ЦНС) с помощью интратекальной инъекции.
В клинических испытаниях препарат останавливал прогрессирование заболевания. Примерно у 60% детей, пораженных спинальной мышечной атрофией 1-го типа, препарат также значительно улучшал двигательную функцию.
Побочные эффекты
Хотя побочных эффектов не наблюдалось у пациентов, принимавших участие в исследовании, однако снижение тромбоцитов, а также риск повреждения почек являются теоретическими рисками для препарата, и поэтому во время лечения следует контролировать функцию тромбоцитов и функцию почек.
Летом 2018 года было выявлено несколько случаев гидроцефалии у детей и взрослых, получавших нусинерсен, остается неясным было ли это связано с препоратом.
Фармакология
Спинальная мышечная атрофия вызвана мутациями в гене SMN, который кодирует белок двигательных нейронов. Nusinersen модулирует альтернативный сплайсинг гена SMN2, функционально превращая его в ген SMN1, тем самым повышая уровень белка SMN в ЦНС. Препарат распространяется в ЦНС и периферических тканях.
Период полураспада составляет от 135 до 177 дней в CSF и от 63 до 87 дней в плазме крови. Препарат метаболизируется с помощью экзонуклеазы (3′- и 5′) -опосредованного гидролиза и не взаимодействует с ферментами CYP450. Основной путь выведения, заключается в экскреции с мочой нусинерсена и его метаболитов.
Химический состав
Nusinersen является антисмысловым олигонуклеотидом, в котором 2′-гидроксигруппы рибофуранозильных колец замещены 2′-O-2-метоксиэтильными группами, а фосфатные связи заменены на фосфоротиоатные связи. Нузинерсен связывается со специфической интронной последовательностью в экзоне 7 транскрипта SMN2.
Молекулярная формула Спинразы: C234H323N61O128P17S17Na17. Молекулярный вес –7501,0 дальтонов.
Клиническое испытание
Эффективность Спинразы была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на пациентах младенческого возраста со СМА с клиническими проявлениями. Эффективность Спинразы также подтвердили открытые клинические исследования на группах пациентов со СМА до клинических симптомов, а также с клиническими проявлениями.
Клиническое испытание на пациентах со стартом СМА в младенческом возрасте
Данное исследование было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и контролируемым плацебо-процедурой. В нем приняли участие 121 пациент с клиническими проявлениями СМА (диагноз СМА подтвержден, старт симптомов до возраста 6 месяцев) в возрасте ≤ 7 месяцев на момент первого введения препарата. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для введения Спинразы или получения плацебо-инъекции.
Плановый промежуточный анализ эффективности был проведен для пациентов, которые умерли, прекратили лечение или получали лечение в течение как минимум 183 дней. Из 82 пациентов, включенных в промежуточный анализ, 44% были мужского и 56% – женского пола. Возраст на начало терапии составлял от 30 до 262 дней (в среднем 181). 87% пациентов были европеоидной расы, 2% – негроидной, и 4% – монголоидной (азиатской). Длительность лечения составила от 6 до 442 дней (в среднем 261 день). Основные демографические характеристики у Спинраза-группы и контрольной группы были сходными, за исключением возраста первого приема препарата (средний возраст соответственно составил 175 и 206 дней). Спинраза-группа и контрольная группа были сбалансированы по признакам гестационного возраста, веса при рождении, длительности заболевания и количества копий гена SMN2 (2 копии у 98% пациентов в обеих группах). Средняя длительность заболевания составляла 14 недель. Группы несколько различались по возрасту первого проявления симптомов: у 88% пациентов в Спинраза-группе и 77% в контрольной группе первые симптомы появились в течение первых 12 недель жизни.
Главный ожидаемый результат, который оценивался в промежуточном анализе, – это доля положительного ответа на лечение: количество пациентов, улучшивших двигательные показатели по Разделу 2 Младенческого неврологического теста Хаммерсмита (HINE). Оценивались семь различных областей двигательного развития, с максимальным баллом от 2 до 4 за каждую, и общим максимальным количеством баллов 26. Пациентом, ответившим на лечение, считался пациент с улучшением как минимум на 2 балла (или получивший максимальные 4 балла) за способность пинать ногами (вместе с улучшением по как минимум 2 другим показателям), или как минимум на 1 балл в таких навыках как контроль головы, способность переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить (вместе с улучшением по как минимум одному другому показателю). Для того чтобы считаться пациентом, ответившим на лечение, пациентам необходимо было продемонстрировать улучшение по большему количеству показателей, чем ухудшение. Из 82 пациентов в промежуточном анализе, бóльшая доля пациентов (статистически значимо) положительно ответила на лечение в части двигательных навыков, чем в контрольной группе. Хотя промежуточный анализ не включал корректировку проблемы множественных сравнений по этой шкале, в исследовании также оценивались достижения по шкале CHOP-INTEND (Тест нейромышечных заболеваний детской больницы Филадельфии), который оценивает двигательные навыки пациентов со стартом СМА в младенческом возрасте.
Результаты плацебо-контролируемого испытания на пациентах со стартом клинических проявлений СМА в младенческом возрасте также подтвердились в открытых неконтролируемых испытаниях на пациентах с клиническими проявлениями СМА в возрасте от 30 дней до 15 лет на момент первого введения препарата, а также на пациентах со СМА до появления симптомов в возрасте от 8 до 42 дней на момент первого введения. У пациентов в этих исследованиях была или должна была развиться СМА 1, 2 или 3 типа. Некоторые пациенты приобрели двигательные навыки, такие как способность сидеть без поддержки, стоять или ходить при том, что без лечения это было маловероятно, а также остались в живых и достигли возраста, достижение которого было маловероятно с учетом их количества копий гена SMN2.
Общие выводы контролируемых испытаний на пациентах со стартом СМА в младенческом возрасте и открытых неконтролируемых испытаний подтверждают эффективность Спинразы для различных типов СМА, а также преимущества раннего начала лечения Спинразой.
История
Nusinersen был разработан в сотрудничестве между Адрианом Крайнером из Лаборатории Колд-Спринг-Харбор и Ionis Pharmaceuticals (ранее называвшейся Isis Pharmaceuticals). Частичная работа была проделана в Медицинской школе Университета Массачусетса, финансируемой Cure SMA.Начиная с 2012 года, Ionis заключил партнерские отношения с Biogen по разработке, а в 2015 году Biogen приобрела эксклюзивную лицензию на препарат за лицензионный сбор в размере 75 миллионов долларов США, выплаты в рамках промежуточного этапа до 150 миллионов долларов США и многоуровневые роялти в последующем. Biogen также оплатил расходы на разработку после получения лицензии. Лицензия на Биоген включала лицензии на интеллектуальную собственность, которые Ионис приобрел в Лаборатории Колд Спринг Харбор и Массачусетском университете. В ноябре 2016 года новая заявка на лекарственные средства была принята в рамках процесса приоритетной проверки FDA с учетом испытания фазы III, а также была принята к рассмотрению в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). Препарат был одобрен FDA в декабре 2016 года и EMA в мае 2017 года как первый препарат для лечения СМА. Впоследствии, nusinersen был одобрен для лечения SMA в Канаде (июль 2017 года), Японии (июль 2017 года), Бразилии (август 2017 года) и Швейцарии (сентябрь 2017 года).
Стоимость
Стоимость Spinraza в США составляет 125 000 долларов США за инъекцию, что определяет стоимость лечения в 750 000 долларов США в первый год и 375 000 долларов США ежегодно после этого. Согласно «Нью-Йорк Таймс», это делает Спинразу «одним из самых дорогих лекарств в мире».
В октябре 2017 года власти Дании рекомендовали nusinersen для использования только в небольшой группе пациентов с СМА типа 1 и отказались предлагать его в качестве стандартного лечения для всех других пациентов со СМА, указав «неоправданно высокую цену». Норвежские власти отклонили финансирование в октябре 2017 года, потому что цена на лекарство была «неэтично высокой». В феврале 2018 года финансирование было одобрено для пациентов младше 18 лет.
В августе 2018 года Национальный институт здравоохранения и здравоохранения (NICE), который оценивает экономическую эффективность лечения для NHS в Англии и Уэльсе, рекомендовал не предлагать nusinersen пациентам со СМА. Дети со СМА типа 1 проходили лечение в Великобритании в рамках Программы расширенного доступа, финансируемой биогеном; после зачисления 80 детей схема закрылась для пациентов в ноябре 2018 года. Однако в мае 2019 года NICE изменила свою позицию и объявила о своем решении рекомендовать nusinersen для использования во всем спектре СМА.
В феврале 2019 года руководитель Службы здравоохранения Ирландии решил, что nusinersen слишком дорог, чтобы его финансировать, заявив, что в первый год расходы составят около 600 000 евро на пациента, а в последующие годы – около 380 000 евро, при этом предполагаемое влияние на бюджет превысит 20 млн. Евро. в течение пяти лет для 25 детей со СМА, проживающих в Ирландии. Как производители, так и группы пациентов оспаривали эти цифры и указывали, что фактические ценовые соглашения для Ирландии соответствуют согласованной цене для инициативы BeneluxA, членом которой Ирландия является с июня 2018 года.
По состоянию на май 2019 года nusinersen был доступен в системе общественного здравоохранения более чем в 40 странах.