Фев12025
Статья

Болезнь Вильсона - Коновалова

Болезнь Вильсона ( Вильсона — Вестфаля — Коновалова ) – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением преимущественно в печени и центральной нервной системе. Клиническая картина болезни Вильсона характеризуется многообразием симптомов с первичной манифестацией заболевания в детском возрасте.

Болезнь Вильсона относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии. Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия болезни Вильсона. Данный протокол по диагностике и терапии болезни Вильсона у детей создан на основании систематического обзора литературы 1996-2013 годов Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов диагностики и терапии болезни Вильсона: Guideline AASLD 2008 (American Association for the Study of Liver Diseases) и Guideline EASL 2011 (European Association for the Study of the Liver).

Болезнь Вильсона относится к редким заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние десятилетия.

Определение 

Болезнь Вильсона — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы.

Классификация болезни Вильсона 

В соответствии с международной классификацией и МКБ 10 используется номенклатура болезнь Вильсона (Е83.0 – нарушение обмена меди). Однако в отечественной литературе также применяется следующая терминология: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия.

В настоящее время используется классификация, построенная на клинических признаках болезни, сочетания поражения печени и центральной нервной системы, предложенная J.Walsh (1983):

Формы болезни Вильсона (классификация J.Walsh, 1983):

  • Бессимптомная форма
  • Печеночная форма
  • Церебральная форма
  • Смешанная форма

Согласно классификации Н.В. Коновалова распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии (1960), в зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной сиптоматики.

  • Брюшная (абдоминальная) форма — тяжѐлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Еѐ продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
  • Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.
  • Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, протекает медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжѐлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
  • Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжѐлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
  • Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжѐлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.

Генетические аспекты и эпидемиология болезни Вильсона 

Патологический ген, ответственный за развитие болезни Вильсона – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания.

Частота встречаемости болезни Вильсона в популяции колеблется от 1:30000 до 1:100000, с частотой гетерозиготного носительства патологического гена 1:90. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с болезнью Вильсона, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы — мутация 2333G>T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В.

Патогенез болезни Вильсона 

ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, вследствие чего медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений болезни Вильсона.

В организм медь поступает в основном с пищей. Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи. Суточная потребность — 2-4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди — 5 мг (Данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг/сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг/суткиРазличные мутации могут влиять на разные функции АТР-азы 7В в разной степени, поэтому, можно предположить, что при некоторых мутациях нарушается экскреция меди в желчь, но при этом встраивание меди в церулоплазмин и его экскреция в кровь не изменяется.

Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глютатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации меди повреждается множество внутриклеточных систем, хотя точная клеточная мишень, на которую воздействует избыток меди, неизвестна. На ранних стадиях печеночно-клеточного повреждения вовлечение в процесс эндоплазматического ретикулума, митохондрий, пероксисом и ядрышек в сочетании со снижением активности митохондриальных ферментов ведет к перекисному окислению липидов, накоплению триглицеридов, а далее – к некрозу гепатоцитов. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу. Лизис перегруженных медью гепатоцитов приводит к повышению уровня свободной меди в сыворотке крови и, следовательно, компенсаторному повышению суточной экскреции ее с мочой и накоплению в органах-мишенях.

Клиническая картина болезни Вильсона 

Клиническая картина болезни Вильсона характеризуется многообразием симптомов и редко манифестирует до 5-летнего возраста. Однако, описаны случаи дебюта болезни Вильсона у ребенка до достижения 2-х лет, цирроза печени в исходе болезни Вильсона у 3-х летнего ребенка и развитие острой печеночной недостаточности у ребенка 5 лет.

Развернутая клиническая симптоматика болезни Вильсона характеризуется значительным разнообразием, обусловленным избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции. Неврологическая симптоматика болезни Вильсона манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором – третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте с частотой до 26%. Наиболее ранний возраст дебюта неврологической симптоматики болезни Вильсона описан у ребенка 4 лет, печеночной – у ребенка 2 лет.

Поражение глаз при болезни Вильсона 

Офтальмологические проявления при болезни Вильсона включают в себя кольца Кайзера-Флейшера и медную катаракту по типу «подсолнух». Кольца Кайзера-Флейшера представляют собой отложение депозитов меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой оболочке. Визуализация кольца Кайзера-Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооруженным взглядом. Гораздо реже при болезни Вильсона встречается развитие медной катаракты в виде «подсолнуха». Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика.

Wilson disease | Radiology24

Поражение печени при болезни Вильсона 

Симптомы поражения печени при болезни Вильсона у детей весьма вариабельны и имеют тенденцию к более ранней манифестации, чем неврологическая симптоматика. Первичная манифестация болезни Вильсона может протекать в виде острого фульминантного гепатита, проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночноклеточной и почечной недостаточностью, с выявлением значительного превышения меди в сыворотке крови и моче.

Клиническая картина хронического гепатита при болезни Вильсона мало отличима от поражения печени другого генеза и без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза печени, что диктует необходимость исключения болезни Вильсона у всех пациентов с хроническим поражением печеночной паренхимы с или без цирроза печени. Характерной чертой хронического гепатита при болезни Вильсона является умеренное повышение биохимических маркеров цитолиза, холестаза и билирубинового обмена с высоким уровнем структурных изменений печеночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. Болезнь Вильсона может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита, с выявлением повышенного уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, следовательно, необходимо исключать болезнь Вильсона и у больных с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии.

Поражение печени при болезни Вильсона у детей при отсутствии патогенетической терапии характеризуется высокой частотой (44%) формирования цирротической трансформации печени в пубертатном периоде. При отсутствии цирроза печени отмечено преобладание симптомов хронического гепатита минимальной и умеренной степени активности.

Морфологические изменения печени при болезни Вильсона не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений. Как полагают, жировая дегенерация гепатоцитов при болезни Вильсона связана с оксидативным повреждением митохондрий с последующим нарушением метаболизма липидов, а воспалительные проявления – с перекисным окислением липидов, генерацией свободных радикалов и истощением запасов глютатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах. Описаны гистологические изменения печеночной паренхимы по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы, формируется фиброз и, впоследствии, цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе болезни Вильсона, однако, описаны случаи и мелкоузлового цирроза.

Для качественного выявления депозитов меди в печеночной ткани используются различные гистохимические методы окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако, все они имеют низкую диагностическую ценность.

Неврологические проявления болезни Вильсона 

Накопление меди в головном мозге при болезни Вильсона приводит к повреждению базальных ганглиев с развитием гипо- или гиперкинетической экстрапирамидной симптоматики в виде акинетико-ригидного синдрома, атаксии, тремора, дистонического синдрома. Неврологические нарушения развиваются постепенно и без лечения неуклонно прогрессируют. Психические нарушения при болезни Вильсона встречаются в 10% случаев и включают в себя нарушение поведения, агрессию, фобии, мании, психозы, интеллектуальную и когнитивную недостаточность, а также синдромальные состояния: биполярные расстройства, депрессии, дистимии. Описаны также мигрени, головные боли, бессонница, эпилептические приступы у детей с неврологической симптоматикой болезни Вильсона.

Для выявления структурных изменений головного мозга при неврологической симптоматике болезни Вильсона используют МРТ и КТ головного мозга. Наиболее часто выявляются понижение плотности на КТ и гиперинтенсивность сигнала в Т2 и Т1 в режимах МРТ в области базальных ядер головного мозга. Также выявляются изменения сигнала в области ствола головного мозга, таламуса, мозжечка в сочетании с диффузной атрофией коры и белого вещества головного мозга. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7-17% детей со смешанной формой болезни Вильсона при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В тоже время изменения на МРТ и КТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев болезни Вильсона и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии.

Поражение других органов при болезни Вильсона 

При болезни Вильсона наблюдается широкий спектр внепеченочных проявлений, однако частота их выявления в педиатрической практике не превышает 10%. К ним относят поражение опорно-двигательного аппарата с выявлением симптомов остеомаляции, остеопороза, остеоартритов, хондропатии, спонтанных переломов, субхондральных кистозных формаций. Наиболее частой локализацией является позвоночник и коленный сустав.

Описаны повреждения мышц при болезни Вильсона, протекающие по типу рабдомиолиза, вследствие поражения мышечных митохондрий.

Отложение избытка меди в сердечной мышце приводит к формированию кардиомиопатий, аритмий, дисфункции синусового узла.

Другими редкими проявлениями болезни Вильсона являются симптомы повреждения желез внутренней секреции, характеризующиеся симптомами гипопаратиреодизма, гиперпролактинемии, аменореи, бесплодия, повторными эпизодами невынашивания беременности.

Поражение почек при болезни Вильсона связано с воздействием избытка меди на проксимальные канальцы. Спектр тубулярных дисфункций разнообразен от выявления повышения экскреции мочевой кислоты с мочой до формирования синдрома Фанкони с аминоацидурией, почечным канальцевым ацидозом, глюкозурией и электролитными нарушениями. Нарушение экскреции электролитов может приводить к нефрокальцинозу.

Гемолитическая анемия выявляется при болезни Вильсона с частотой 1-12% и связана с повышением сывороточного уровня меди в результате некроза гепатоцитов. Гемолитическая анемия может быть острой и ассоциироваться с резким подъемом уровня билирубина, сочетаться с фульминантной печеночной недостаточностью, а также носить слабо выраженный персистирующий характер, приводя к хронической анемии и являясь первым симптомом манифестации болезни Вильсона. Повторные эпизоды гемолитических кризов приводят к развитию желчекаменной болезни. Камни смешанного типа, образованы солями билирубина и холестерина.

Диагностика болезни Вильсона 

Современная диагностика болезни Вильсона основывается на интеграции клинических, биохимических и генетических методов, что позволяет повысить точность выявления заболевания на ранних стадиях. Согласно обновленным рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2022), генетическое тестирование для выявления мутаций в гене ATP7B стало ключевым инструментом первой линии, особенно в случаях неоднозначных результатов традиционных тестов, таких как уровень церулоплазмина или экскреция меди с мочой. На сегодняшний день описано более 800 патогенных вариантов этого гена, причем их распространенность варьирует в зависимости от этнической принадлежности: например, мутация p.His1069Gln чаще встречается в европейской популяции, а p.Arg778Leu — в азиатской. Генетический анализ не только подтверждает диагноз, но и помогает идентифицировать бессимптомных носителей среди родственников пациентов, что критически важно для профилактики осложнений.

Параллельно с развитием молекулярной диагностики активно внедряются новые биохимические маркеры. Одним из наиболее перспективных является относительный обменный коэффициент меди (REC), который рассчитывается как отношение сывороточной меди к общей меди после инкубации с EDTA. Исследования 2022–2023 гг. продемонстрировали, что пороговое значение REC <0.6% обладает специфичностью до 93%, что делает этот метод особенно ценным при дифференциальной диагностике с другими гепатологическими заболеваниями. Кроме того, современные алгоритмы включают оценку свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови, хотя интерпретация результатов требует учета клинического контекста.

Важным шагом вперед стала минимизация инвазивных процедур. Так, эластография (FibroScan) рекомендована в качестве основного метода для динамической оценки фиброза печени, заменяя биопсию у большинства пациентов. Этот подход не только снижает риски осложнений, но и позволяет проводить частый мониторинг ответа на терапию. Однако в сложных случаях, например, при подозрении на цирроз или гепатоцеллюлярную карциному, биопсия сохраняет свою роль для гистологической верификации. Комплексное использование перечисленных методов, дополненное клинической оценкой неврологических и психиатрических симптомов, формирует основу персонализированной диагностики болезни Вильсона в соответствии с последними международными стандартами.

Визуализация центральной нервной системы при болезни Вильсона играет ключевую роль в диагностике неврологических проявлений и оценке прогрессирования заболевания. Характерные изменения, выявляемые с помощью МРТ, включают симметричные гиперинтенсивные сигналы на Т2-взвешенных изображениях и FLAIR-режиме в базальных ганглиях (скорлупа, бледный шар), таламусе, стволе мозга и белом веществе. Особенно патогномоничным считается поражение покрышки среднего мозга, формирующее характерный признак «лица гигантской панды» — гиперинтенсивный ободок вокруг красных ядер на фоне гипоинтенсивной черной субстанции. У пациентов с экстрапирамидными симптомами, такими как тремор или дистония, часто обнаруживаются кистозные изменения или атрофия скорлупы, что коррелирует с тяжестью двигательных нарушений.

Диффузионно-тензорная визуализация (DTI) позволяет выявить ранние микроструктурные аномалии в пирамидных трактах и мозолистом теле, которые предшествуют макроскопическим изменениям. Снижение фракционной анизотропии в этих зонах связано с демиелинизацией и аксональной дегенерацией. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) дополняет картину, демонстрируя снижение уровня N-ацетиласпартата (маркера нейрональной целостности) в таламусе и базальных ганглиях, что отражает нейродегенеративный процесс. При этом повышение холина и лактата может указывать на активное воспаление или митохондриальную дисфункцию.

В острых случаях с выраженным отеком мозга или геморрагическими осложнениями применяется режим susceptibility-weighted imaging (SWI), который чувствителен к отложению меди и железа, проявляясь гипоинтенсивными сигналами в пораженных областях. У пациентов с эпилептическими приступами дополнительно выявляются корковые атрофические изменения или фокальные корковые дисплазии.

Хотя классические МР-признаки специфичны, их отсутствие на ранних стадиях не исключает диагноз. В таких ситуациях перспективным направлением является экспериментальная ПЭТ с изотопами меди (например, Cu-64), позволяющая визуализировать распределение меди в мозге in vivo. Однако данный метод пока остается исследовательским и доступен лишь в специализированных центрах.

Важно подчеркнуть, что нейровизуализация должна интерпретироваться в контексте клинических и лабораторных данных. Например, сочетание «крыльев летучей мыши» на МРТ (симметричные изменения в скорлупе и таламусе) с низким уровнем церулоплазмина и кольцами Кайзера-Флейшера практически патогномонично для болезни Вильсона. Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Лея, токсическими энцефалопатиями и нейродегенерациями с накоплением железа (NBIA), где ключевыми отличиями будут биохимические маркеры и генетический профиль.

Данные последних исследований (2023 г.) подчеркивают роль количественных МР-методов, таких как измерение объема базальных ганглиев с использованием автоматизированных алгоритмов, для прогнозирования ответа на хелатную терапию. Это открывает возможности для персонализированного подхода в лечении неврологических форм заболевания.

Терапия болезни Вильсона 

Современное лечение болезни Вильсона направлено на снижение токсического накопления меди в тканях, предотвращение прогрессирования поражения органов и минимизацию осложнений. Согласно последним рекомендациям (EASL, 2022; AASLD, 2023), выбор терапии зависит от формы заболевания (печеночная, неврологическая или бессимптомная), возраста пациента и индивидуальной переносимости препаратов. При неврологических проявлениях предпочтение отдается триентину — хелатору, который связывает медь в крови и способствует ее выведению с мочой, но, в отличие от D-пеницилламина, реже провоцирует ухудшение неврологических симптомов. Это подтверждается данными исследования CHELATE (2021), где у 78% пациентов, получавших триентин, наблюдалась стабилизация или регресс экстрапирамидных нарушений, тогда как при применении D-пеницилламина у 35% отмечалось парадоксальное усиление тремора и дистонии. Однако при тяжелом печеночном поражении, особенно в дебюте заболевания, D-пеницилламин сохраняет свою роль из-за более быстрого начала действия, хотя требует тщательного мониторинга побочных эффектов, таких как нейтропения или нефротоксичность.

Важным дополнением к хелаторной терапии стал ацетат цинка, который блокирует всасывание меди в кишечнике за счет индукции металлотионеинов — белков, связывающих ионы металлов. Комбинация триентина с цинком рекомендуется пациентам с декомпенсированным циррозом или фульминантной печеночной недостаточностью, так как обеспечивает двойной механизм защиты: выведение уже накопленной меди и предотвращение ее дальнейшего поступления. В 2023 году завершилась III фаза клинических испытаний нового хелатора — бис-холин тетратиомолибдата, который образует стабильные комплексы с медью в крови, препятствуя ее проникновению в клетки. Препарат показал эффективность, сравнимую с триентином, но с меньшим риском неврологических осложнений, что особенно актуально для пациентов с преобладанием психиатрических симптомов.

Персонализированный подход к лечению становится возможным благодаря фармакогеномике. Например, полиморфизмы в гене SLC31A1, кодирующем транспортер меди CTR1, влияют на биодоступность цинка: у носителей аллеля rs10981694 эффективность ацетата цинка снижается на 40%, что требует коррекции дозы или перехода на комбинированную терапию. Для пациентов с циррозом, у которых сохраняется высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), актуальны рекомендации AASLD (2023) о проведении УЗИ печени каждые 6 месяцев, даже после стабилизации биохимических показателей.

Особого внимания заслуживают беременные пациентки: триентин и цинк признаны безопасными на всех сроках гестации, тогда как D-пеницилламин ассоциирован с риском врожденных пороков развития (например, cutis laxa) и должен быть отменен за 3 месяца до планируемого зачатия. В педиатрической практике ключевым аспектом остается ранний скрининг сибсов пациентов — генетическое тестирование рекомендуется с 3-летнего возраста, даже при отсутствии симптомов, чтобы начать превентивную терапию цинком до необратимых изменений.

Перспективным направлением является генная терапия, находящаяся в доклинической стадии. В экспериментах на моделях мышей с дефицитом ATP7B использование аденоассоциированных вирусных векторов (AAV) для доставки функциональной копии гена привело к восстановлению экскреции меди с желчью и снижению ее накопления в печени на 70% (Nature, 2023). Хотя метод еще требует оптимизации безопасности, он открывает возможности для этиологического лечения, особенно у пациентов с рефрактерными формами заболевания.

Терапевтический мониторинг остается краеугольным камнем успешного ведения болезни Вильсона. Целевые уровни свободной меди в сыворотке (1.3–2.6 мкмоль/л) и суточной экскреции с мочой (0.5–1.5 мкмоль/сутки) должны достигаться через 6–12 месяцев после начала терапии. Отклонения от этих параметров, например, повышение свободной меди >3.9 мкмоль/л, служат индикатором неэффективности лечения или несоблюдения режима, что требует пересмотра схемы. Интеграция клинических, лабораторных и инструментальных данных в рамках мультидисциплинарного подхода позволяет минимизировать инвалидизацию и улучшить долгосрочный прогноз у большинства пациентов.

Трансплантация печени при болезни Вильсона 

Трансплантация печени при болезни Вильсона выполняется по следующим показаниям:

  • развитие фульминантной печеночной недостаточности;
  • неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;
  • возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.

Выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при болезни Вильсона достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость составляет единичные случаи. При трасплантации печени на стадии декомпенсированного цирроза печени выживаемость пациентов в течение года составляет 95%, через 5 лет – 83%, через 10 лет – 80%. Улучшение неврологической симптоматики после трансплантации наблюдается более чем в 50% случаев. Однако, если неврологическая симптоматика персистирует более 2 лет на фоне лечения, улучшение результатов после проведения ортотопической трансплантации печени или продолжения хелаторной терапии маловероятно. Выживаемость пациентов со смешанной формой болезни Вильсона после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с печеночной формой. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6-9 месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера-Флейшера у большинства пациентов.

Новые направления

Генная терапия представляет собой одно из наиболее перспективных направлений в лечении болезни Вильсона, открывая новые возможности для этиологического подхода к заболеванию. В 2023 году были опубликованы результаты доклинических испытаний на моделях мышей, где использовались аденоассоциированные вирусные векторы (AAV) для доставки функциональной копии гена ATP7B. Эти исследования продемонстрировали, что введение AAV-векторов, содержащих корректирующую последовательность гена, позволяет восстановить экспрессию функционального белка ATP7B в печени и других органах, что приводит к нормализации метаболизма меди. У мышей с дефицитом ATP7B наблюдалось значительное снижение накопления меди в тканях, улучшение функции печени и уменьшение неврологических проявлений, что подтверждает эффективность подхода.

Одной из ключевых проблем в разработке генной терапии для болезни Вильсона является ограниченная емкость AAV-векторов, которая составляет около 4,7 килобаз. Это затрудняет доставку полноразмерного гена ATP7B, учитывая его значительную длину. Однако современные технологии, такие как использование рибозимов для «сшивания» разделенных фрагментов гена, позволяют преодолеть это ограничение. Например, метод StitchR, разработанный в 2024 году, успешно применялся для восстановления экспрессии крупных белков, таких как дистрофин, в моделях мышечной дистрофии. Этот подход может быть адаптирован для генной терапии болезни Вильсона, позволяя доставлять функциональный ATP7B даже при ограниченной емкости векторов.

Кроме того, исследования показывают, что использование мышечно-специфических промоторов в сочетании с AAV-векторами может повысить эффективность терапии, обеспечивая направленную экспрессию гена в целевых тканях, таких как печень и мозг. Это особенно важно для минимизации побочных эффектов, связанных с нецелевой экспрессией гена в других органах. Современные разработки в области синтетических промоторов, таких как MHCK7 и tMCK, уже используются в клинических испытаниях для лечения наследственных мышечных заболеваний, что открывает путь для их применения в терапии болезни Вильсона.

Несмотря на успехи в доклинических исследованиях, переход к клиническим испытаниям на людях требует решения ряда задач, включая оптимизацию дозировки, снижение иммуногенности векторов и обеспечение долгосрочной экспрессии гена. Тем не менее, прогресс в области генной инженерии, таких как CRISPR/Cas9, и разработка новых методов доставки генетического материала делают генную терапию реальной перспективой для лечения болезни Вильсона в ближайшем будущем.

Прогноз и исходы болезни Вильсона 

Болезнь Вильсона является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени длительная выживаемость пациентов с болезнью Вильсона стала нормой, хотя и не оценивалась проспективно. Прогноз при болезни Вильсона связан со степенью декомпенсации печеночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печеночных функций происходит на 1-2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия не эффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс болезни Вильсона (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени. Неврологическая симптоматика болезни Вильсона частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимыми поражениями подкорковых ядер головного мозга токсическими концентрациями меди.

Список литературы:

  1. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993.
  2. Шабалов Н.П. Детские болезни. — СПб., 2000. — С. 550.
  3. Пайков В.Л., Хацкель С.Б., Эрман Л.В. Гастроэнтерология детского возраста. — СПб., 1998. — С. 198–203.
  4. Иванова-Смоленская И.А. Болезнь Вильсона-Коновалова // Нервы. — 2006. — № 4.
  5. Еремина Е.Ю. и соавт. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона): Клинические рекомендации РФ 2024. — М.: Минздрав России, 2024 11.
  6. Ferenci P. et al. Age and Sex but Not ATP7B Genotype Effectively Influence the Clinical Phenotype of Wilson Disease // Hepatology. — 2019. — Vol. 69. — P. 1464–1476 10.
  7. European Association for Study of Liver (EASL). EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease // J Hepatol. — 2012. — Vol. 56(3). — P. 671–685 911.
  8. Poujois A., Woimant F. Wilson’s disease: A 2017 update // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2018. — Vol. 42(6). — P. 512–520 610.
  9. Bayazutdinova G.M. et al. Спектр мутаций в гене ATP7B у российских больных с болезнью Вильсона–Коновалова // Генетика. — 2019. — Т. 55(12). — С. 1433–1441 9.
  10. Socha P. et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology // J. Pediatr. Gastroenterol. Nut— 2018. — Vol. 66. — P. 334–344 10.
  11. Litwin T. et al. Early Neurological Worsening in Patients with Wilson’s Disease // J Neurol Sci. — 2015. — Vol. 355(1–2). — P. 162–167 9.
  12. Gromadzka G. et al. Frameshift and Nonsense Mutations in the ATP7B Gene Are Associated with Severe Impairment of Copper Metabolism // Clin Genet. — 2005. — Vol. 68(6). — P. 524–532 6.
  13. Medici V., Weiss K.H. Genetic and Environmental Modifiers of Wilson Disease // Handb Clin Neurol. — 2017. — Vol. 142. — P. 35–41 6.
  14. Członkowska A. et al. Wilson’s Disease-Cause of Mortality in 164 Patients During 1992–2003 Observation Period // J Neurol. — 2005. — Vol. 252(6). — P. 698–703 9.
  15. Yusupov F.A., Yuldashev A. Wilson-Konovalov Disease: Literature Review and Case Study // Bulletin of Science and Practice. — 2023.