Обзор

Оценка применения антибиотиков на ранних стадиях COVID-19 у пациентов со среднетяжёлым течением и низким риском бактериальной инфекции.

Применение антибиотиков в лечении COVID-19 – это обычная практика, однако на сегодняшний день соответствующей оценки такой терапии не существует. 

Данное исследование имело целью определить действие раннего применения антибиотиков у пациентов COVID-19 со средней степенью тяжести, которые поступили в стационар с низким риском заражения бактериальной инфекцией. 

Ретроспективное когортное исследование проводилось на многоцентровой основе; было госпитализировано 1613 стационарных больных со среднетяжёлым течением COVID -19 и низким риском заражения бактериальной инфекцией. Во время 30-дневного наблюдения состояние части пациентов из группы, получивших антибиотики на начальном этапе, прогрессировало до состояния тяжелой степени COVID – 19, что почти в 1,5 раза выше в сравнении с другой группой. 

В модели смешанных эффектов раннее получение антибиотиков ассоциировалось с высокой вероятностью развития тяжёлой степени заболевания, нахождением в стационаре более 15 дней и вторичным заражением. Однако это не имело значимой связи с уровнем смертности. Анализ когорты, подобранной по показателю предрасположенности, показал аналогичные результаты. Рекомендуется избегать применения антибиотиков, если только это не является крайне необходимым для пациентов со среднетяжелым течением заболевания COVID -19, особенно на ранних стадиях. 

Введение 

С декабря 2019 года по всему миру распространилось коронавирусное заболевание COVID -19, причиной которого стал коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома ‐2 (SARS-CoV–2). Пандемия стала серьёзным испытанием для существующей системы всемирного здравоохранения. Однако, если в лечении более ранних штаммов коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) имеется опыт, то специальных методов лечения COVID-19 на сегодняшний день не существует. 

На данный момент практика лечения COVID-19 это терапия антибиотиками. Недавний анализ показал, что бактериально-грибковые смешанные инфекции присутствовали только у 8% пациентов с COVID-19, тем не менее, 72% получали антибактериальное лечение. Возможно, объяснение заключается в том, что клинические симптомы COVID-19 подобны симптомам бактериальной пневмонии, таким как, кашель, высокая температура тела и утомляемость. Более того, 44.3% пациентов с COVID-19 продемонстрировали увеличение С-реактивного белка.

Результаты 

В китайской провинции Хубей общее количество больных в 4 госпиталях составило 2501 пациент. Согласно методу включения-исключения в исследование вошли только 1613 пациентов, а 888, соответственно, были исключены (Рисунок 1). Среди них 996 больных получали антибиотики в течение 48 часов по поступлению в стационар (группа EAU) и 617 – не получали или получали, но после 48 часов пребывания в стационаре (группа NEAU). 

При диагностировании медианный возраст группы NEAU составил 57 лет, а группы EAU — 54 года, что показало статистически существенную разницу (P = 0.0028). Женщины в обеих группах составили около 55% всех пациентов. При сопоставлении с группой NEAU в группе EAU частота случаев кашля и высокой температуры превышала, но реже проявлялись случаи гипертензии. Кроме этого, в сравнении с группой NEAU в группе EAU отмечался высокий процент пациентов, получающих противовирусную терапию (96.29% против 82.01%; P < 0.0001). 

Развитие заболевания COVID-19 до тяжелой степени 

В течение 30 дней из поступивших 1613 больных со средней степенью тяжести COVID-19 состояние у 498 — прогрессировало до тяжелой степени заболевания. Число больных с прогрессируемым до тяжелой степени COVID-19 в группе EAU составило в 1,5 раза больше, чем таковых в группе NEAU (36.24% против 22.20%; P<0.0001). Если принять во внимание исследовательский центр модели смешанного эффекта Кокса, как случайный эффект, то с учётом возраста, пола, коморбидности и получаемых противовирусных препаратов, применение антибиотиков на начальной стадии ассоциировалось с высокой вероятностью развития тяжелой степени заболевания (скорректированное ОР = 1,87, 95% ДИ: 1,53-2,29) (рисунок 2А). По показателю предрасположенности был проведён дальнейший анализ совокупных данных, в который вошли 1222 пациента по 611 участников в каждую группу и, таким образом, группа NEAU подобрана к группе EAU в соотношении 1:1. Устойчивые результаты продемонстрировали в группе EAU высокий риск развития заболевания в тяжелую степень (скорректированное ОР = 1,67, 95% ДИ: 1,35–2.09) (Рисунок 2B). 

Продолжительность пребывания в стационаре 

Среднее время пребывания в стационаре группы EAU составило 18 дней, а NEAU – 13 дней (P<0.0001). 

В модели смешанного эффекта применение антибиотиков ассоциировалось с высоким риском пребывания в стационаре более 15 дней (скорректированное ОШ = 2,34, 95% ДИ: 1,88–2.92). При анализе когорты, подобранной по показателю предрасположенности, также наблюдался повышенный риск у пациентов, получавших антибиотики в течение 48 часов после госпитализации (скорректированное ОШ = 2,20, 95% ДИ: 1,72-2,80). 

Присоединение бактериальной инфекции 

В течение 30 дней наблюдения за больными в стационаре относительная инцидентность присоединения бактериальной инфекции в группах EAU и NEAU составила 20,42% и 12,22% соответственно (P = 0.0007). Модель смешанного эффекта показала, что пациенты группы EAU находились в условиях высокого риска присоединения бактериальной инфекции (скорректированное ОШ = 1,90, 95% ДИ: 1.32–2.75). Анализ когорты, подобранной по показателю предрасположенности, показал аналогичные результаты (скорректированное ОШ=1,69, 95% ДИ: 1,14-2,51). 

Общая летальность в течение 30 дней пребывания в стационаре 

За 30-дневный период наблюдения в стационаре из 1613 пациентов с COVID-19 умерло 40 человек. В течение указанного периода существенной разницы риска общей летальности между группами EAU и NEAU не было (1,62% [10/617] против 3,01% [30/996]; P = 0,08). Модель смешанного эффекта (скорректированное ОШ = 1,98, 95% ДИ: 0,94–4,19) и анализ когорты по показателю предрасположенности (скорректированное ОШ = 1,62, 95% ДИ: 0,71–3,70) показали похожие результаты. 

Функции печени и почек и фибринолитическая активность 

Как видно из таблицы 3, с поправкой на пол, возраст, коморбидность, а также на то, получали ли пациенты антивирусные препараты или нет, показатель метода «разность разностей» был отрицательным и статистически значимым на уровне 5% в альбумине и альбумин-глобулиновом коэффициенте и положительным и статистически значимым в аланиновой трансаминазе, мочевой кислоте и Д-димере. 

Альбумин и альбумин-глобулиновый коэффициент уменьшились на 1,5 г/л и 0,1, соответственно; наряду с тем, что аланиновая трансаминаза (АЛТ), мочевая кислота и Д- димер увеличились на 22,6 ед./л, 23,6 мкмоль/л и 1,9 мкг/мл ФЭЕ соответственно. В данном исследовании применение антибиотиков на начальной стадии существенно не повлияло на другие показатели анализа крови. 

Рассмотрение полученных результатов 

Наше исследование показало, что при отсутствии доказательств бактериальной инфекции, эмпирическое или профилактическое лечение антибиотиками на ранней стадии увеличило риск прогрессирования до тяжелой степени заболевания, инцидентность присоединения бактериальных инфекций, а также сроки госпитализации пациентов со средней степенью тяжести COVID-19. Кроме того, не было существенной разницы в уровне смертности между пациентами со средней степенью тяжести COVID-19, которые получали антибиотики на раннем этапе, и теми, кто их не получал. 

Состав сбалансированной микробиоты кишечника оказывает значительное влияние на легочный иммунитет.Было показано, что нарушение микробиоты кишечника снижает способность к очищению лёгких от патогенных микроорганизмов и повышает в них восприимчивость к вирусной инфекции гриппа. К тому же, рецептор SARS-CoV-2 (ACE2) имеет высокую степень экспрессивности на энтероцитах тонкого кишечника человека, но они легко поражаются как SARS-CoV, так и SARS-CoV-2. Как показали предыдущие исследования, применение антибиотиков у инфицированных SARS-CoV–2 может углубить дисбиоз микробиоты кишечника и способствовать дальнейшему повреждению лёгких.

Таким образом, нарушение баланса микробиоты кишечника, вызванное приёмом антибиотиков на ранней стадии заболевания, может повлиять на ухудшение состояния пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19. Существуют научно обоснованные предостережения о том, что антибиотикотерапия без убедительного доказательства о бактериальной инфекции может привести к цитокиновой атаке или септическому шоку. Сами антибиотики могут стимулировать иммунные клетки к секреции провоспалительных цитокинов (таких, как ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6) и увеличивать экспрессию толл-подобного рецептора 4 (TLR4).Это означает, что высвобождение провоспалительных факторов под действием антибиотиков может способствовать возникновению цитокиновой атаки, сопровождающей COVID-19. 

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР), вызванный высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов, приводит к повреждению сосудистой системы и обширному микротромбозу.Более того, некоторые провоспалительные факторы, такие как ИЛ-6 и ФНО-альфа, ингибируют синтез альбумина в печени. Альбумин участвует в регуляции функции коагуляции, а гипопротеинемия может привести к гиперкоагуляции.

В нашем исследовании результатом применения антибиотиков стало снижение содержания альбумина и увеличение Д-димера, что свидетельствует о том, что повышенное высвобождение провоспалительных факторов, вызываемых антибиотиками, может усугублять гипопротеинемию и гиперактивность вторичного фибринолиза. 

Данное исследование также показало существенную связь между ранним применением антибиотиков и травмой печени, вызванной лекарственными препаратами. Поэтому мы не можем исключить влияние повреждения функции печени на уровень альбумина и Д-димера. Согласно вышеизложенному, усиление высвобождения цитокинов, гипопротеинемия и повышение Д-димера, вызванное антибиотиками, также может способствовать прогрессированию COVID-19. 

Данное исследование также показало, что частота присоединения бактериальной инфекции во время госпитализации у пациентов с COVID-19, принимавших антибиотики на ранних стадиях, значительно выше, чем у пациентов не принимавших (20,42% против 12,22%). 

Причины могут быть следующими: во-первых, нарушение баланса микробиоты кишечника, высвобождение провоспалительных факторов и других механизмов, вызванных приёмом антибиотиков при ранней госпитализации, нанесло вред иммунитету больных COVID-19, что могло повысить риск внутригоспитальной бактериальной инфекции; во- вторых, инвазия собственных условно-патогенных бактерий пациента также являлась одной из причин присоединения бактериальной инфекции. 

Исследование показало, что почти все умершие пациенты с COVID-19 имели осложнения, связанные с присоединением бактериальной инфекции. Таким образом, сокращение эмпирического или профилактического лечения антибиотиками у госпитализированных на ранней стадии заболевания пациентов с COVID-19 может снизить риск присоединения бактериальной инфекции, и даже их смертность. Используя строгие стандарты включения и исключения, наше исследование предоставило своевременную оценку использования антибиотиков среди пациентов со среднетяжёлой степенью заболевания. 

Первое, что обратило на себя внимание, это изменение степени тяжести заболевания. Данное исследование предоставляет научно-обоснованную базу для оптимизации рекомендаций по применению антибиотиков у пациентов с COVID-19. Исследование также имеет некоторые ограничения. 

Во-первых, поскольку данная работа была ретроспективной, отсутствие некоторых параметров могло привести к отклонению результатов нашего наблюдения от норм. Например, отсутствие данных о лейкоцитах и прокальцитонине (ПКТ) у 404 пациентов по истечении 48 часов может привести к ошибке показателей присоединения инфекции. 

Во-вторых, мы не могли получить информацию из электронной медицинской системы о догоспитальном самолечении, особенно о приёме антибиотиков, поэтому мы не могли наблюдать изменения в состоянии пациентов и составлять прогноз. 

В-третьих, по нашим данным, в четырех больницах провинции Хубэй у пациентов с COVID-19, включенных в текущее исследование, были использованы 62 препарата из 16 основных классов антибиотиков. Определить потенциальное воздействие определённого антибиотика не оказалось возможным в связи с разнообразием видов антибиотиков, используемых в клинических условиях, а также в связи с различными курсами лечения. 

В-четвертых, существуют региональные и этнические ограничения. Для дальнейшего изучения влияния раннего применения антибиотиков на пациентов с COVID-19 необходимы крупные клинические когортные исследования, ориентированные на различные регионы и этнические группы. 

Рисунок 1 ( схема по набору пациентов)

схема по набору пациентов

Рисунок 2

кривые Каплана-Майнера

Выводы 

В данной научной работе отмечается, что эмпирическое или профилактическое лечение антибиотиками у пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 имеет значимую связь с риском прогрессирования заболевания из среднетяжелой в тяжёлую степень, присоединения бактериальной инфекции и продолжительного пребывания в стационаре. К тому же больные со среднетяжёлым течением заболевания COVID-19, которые получали антибиотики, были склонны к гипопротеинемии и повышение показателя Д- димера. Относительно упомянутого выше действия антибиотиков мы считаем, что следует избегать его, если только не будет крайней необходимости в лечении больных со среднетяжёлым течением COVID-19, в особенности на ранней стадии.

План клинического исследования и пациенты 

В данном ретроспективном исследовании была проанализирована информация о госпитализированных пациентах с COVID-19. В многоцентровое исследование вошли когорты в четырёх больницах провинции Хубэй (Китай): в Центральной больнице Уханя при Медицинском колледже Тунцзи Хуачжуньского научно-технического университета, Уханьской больнице Красного Креста, Центральной больнице Энши Туцзя в Мяоской автономной префектуре, а также в Личуаньской народной больнице.

Диагноз COVID-19 был подтвержден в соответствии с временным руководством ВОЗ и Протоколом диагностики и лечения коронавирусной пневмонии (пробный вариант 7), выпущенным Национальной комиссией здравоохранения Китая.13,14. В период с 31 декабря 2019 года по 31 марта 2020 года общее количество пациентов с COVID-19, поступивших в указанные больницы, составило 2501 человек. Пациенты находились под наблюдением до 5 апреля 2020 года.

В соответствии с Протоколом пациенты были разделены на среднетяжелые и тяжелые по частоте дыхательных движений (ЧДД), сатурации и острой органной недостаточности. Признаками тяжелого заболевания было принято считать, если у пациентов был один из следующих критериев: частота дыхания (ЧДД)≥30 вдохов/мин, сатурация (SpO2)≤93%, шок или острая органная недостаточность. В этом исследовании раннее применение антибиотиков означало лечение пациентов антибиотиками в течение 48 часов после госпитализации.

Больные COVID-19 и больные с бактериальной пневмонией имеют общие клинические симптомы, как кашель, высокая температура тела, повышенный С-реактивный белок и изменения в визуализации легких. И если среди них были пациенты, у которых в течение 48 часов после госпитализации содержание лейкоцитов (БКК) составило <9,5*10^9/л (3,5- 9,5*10^9/л) и прокальцитонина (ПКТ) < 0,5 нг/мл (0-0,5 нг/мл: низкий уровень бактериальной инфекции), определялись как пациенты с низким риском бактериальной инфекции.

Поэтому в соответствии с критериями включения в исследование вошли:

1) больные, поступившие в вышеуказанные больницы с 31 декабря 2019 г. по 31 марта 2020 г. с инфекцией SARS-CoV-2;

2) и если в течение 48 часов после поступления в стационар у них наблюдались: частота дыхания (ЧДД) <30 вдохов/мин., сатурация (SpO2) > 93%, отсутствие шока и острой органной недостаточности.

В соответствии с критериями исключения в исследование не вошли следующие больные:

1) интубированные, умершие или выписанные в течение 24 часов после приема;

2) у которых в течение 48 часов после приема уровень лейкоцитов был >9,5*10^9/л или прокальцитонина >0,5нг/мл; \

3) получившие антибиотики в течение 48 часов после госпитализации, но курс лечения длился менее 3 дней.

Из электронной медицинской карты были получены демографические характеристики, клинические симптомы, медицинский анамнез, данные о приёме лекарств в стационаре и клинические результаты.

Результаты исследований были получены из лабораторной информационной системы и включали следующее: уровень БКК, ПКТ, аспарагиновая трансаминаза (АСТ); аланиновая трансаминаза (АЛТ); альбумин (Alb); альбумин-глобулиновый коэффициент (АГК); креатинин сыворотки крови (Scre); мочевина крови (АМК); мочевая кислота (UA); Д-димер (D-Di). В рамках исследования личные данные, включая имена и идентификационную информацию, были заменены анонимными, и для каждого пациента были созданы новые идентификационные данные.

Воздействие и исходы 

В данной исследовательской работе под воздействием было принято лечение антибиотиками, назначенное к приёму в течение 48 часов после госпитализации, с продолжительностью курса ≥ 3 дней; и в данной группе пациентов классифицировали как получающих антибиотики на ранней стадии лечения, группа EAU. И наоборот, пациенты, не получавшие антибиотики на ранней стадии лечения, вошли в группу NEAU.

Определение антибиотиков проводилось согласно Анатомо-терапевтическо-химической классификации код J01.

Исход исследования заключался в следующем:
1) прогрессирование степени тяжести заболевания COVID-19 из нетяжёлой в тяжёлую; 2) пребывание в стационаре более 15 дней;
3) присоединение бактериальной инфекции (уровень лейкоцитов >9.5*10^9/л или прокальцитонина >0.5 нг/мл) в течение 30 дней стационарного наблюдения; 4) общая смертность в течение 30 дней стационарного наблюдения.

Статистический анализ 

В зависимости от конкретного случая или требований данные представлены в виде медиан, межквартильных размахов, в числах и процентном соотношении. Сопоставление параметров между двумя группами проводилось по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни с непрерывными переменными. Для категориальных переменных использовались либо критерий хи-квадрат Пирсона, либо точный тест Фишера. Риск исходов, представляющих интерес, рассчитывался моделью пропорциональных рисков Кокса, если кривые риска для групп EAU и NEAU были пропорциональны (определяются кривой Каплана-Майера) или являлись логистической регрессией. Исследование строилось в равной степени как случайный эффект в модели смешанного эффекта Кокса и случайный эффект в логистической регрессии. Многомерные анализы были скорректированы с учетом возраста, пола, сопутствующих заболеваний (гипертония и диабет) и лечения (антивирусные препараты). На основе потенциальных конфаундинг-факторов, связанных с воздействием антибиотиков, включая возраст, пол, сопутствующие заболевания (гипертония и сахарный диабет) и симптомы (кашель и высокая температура тела), были выявлены когорты по показателю предрасположенности. В группе EAU и в соответствующей контрольной группе должно было быть одинаковое соотношение женщин и мужчин.

Для оценки влияния антибиотиков на функции печени, почек и фибринолитическую активность использовался метод «разность разностей» (метод РР), а при линейно- регрессионном анализе – контроль за конфаундинг-факторами. Подход с использованием метода РР широко использовался для изучения критериев эффективности в лечебных группах и группах сравнения, и они были разделены неслучайным образом. Расчёты метода РР, полученные с помощью моделей линейной регрессии, смогли отразить совокупный эффект от применения антибиотиков на ранних стадиях лечения, когда отрицательный или положительный результат указывает на то, что показатели анализа крови у пациентов группы EAU снижались или увеличивались с течением времени больше, чем у пациентов группы NEAU.

Модель также была скорректирована с учетом возраста, пола, сопутствующих заболеваний (гипертония и диабет) и лечения (антивирусные препараты). Все анализы проводились с использованием системного статистического анализа SAS 9.4 (Институт SAS, Кэри, штат Северная Каролина, США).

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован только для ознакомительного чтения

♥ Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!