Врожденная генерализованная липодистрофия
Врожденная генерализованная липодистрофия Берардинелли-Сейпа (BSCL) — наследственное заболевание, характеризуется генерализованным отсутствием подкожно-жирового слоя, включает в себя: Brunzell BSCL тип 1 (BSCL1), BSCL тип 2 (BSCL2).
Синонимы: синдром Берардинелли-Сейпа (Berardinelli–Seip syndrome), синдром Брунзелла (Brunzell syndrome), липоатрофический диабет.
Эпидемиология
Распространенность составляет 1:10 млн населения в США; 1:1 млн в Норвегии; 1:200 тыс. в Ливане; 1:500 тыс. в Португалии.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный, обычно диагностируется при рождении или вскоре после этого.
Этиология и патогенез
У 95% больных врожденной липодистрофией Берардинелли–Сейпа выделяют мутации двух генов: AGPAT2 (BSCL тип 1); BSCL2 (BSCL тип 2). Кроме того, у некоторых лиц обнаруживают мутации CAV1, CAV3 и PTRF. Отличительной чертой таких пациентов является повышение креатинкиназы сыворотки от 2,5 до 10 раз выше верхней границы нормального диапазона. Врожденная липодистрофия Берардинелли– Сейпа 1 и 2 типов связана с мутациями AGPAT2 и BSCL2, соответственно. Мутации AGPAT2, как правило, выявляют у лиц, проживающих в Африке — южнее Сахары и Магриба (Марокко, Алжир и Тунис), иногда в странах Ближнего Востока (например, в Турции) и Северной Европы. Мутации в BSCL2 встречаются у европейцев (Норвегия, Великобритания, Португалия и ее бывшие колонии, страны Средиземноморья) и ближневосточных арабов. Патогенез не изучен. В связи с отсутствием функциональных адипоцитов в подкожной клетчатке липиды откладываются в другие ткани, включая мышцы и печень, что придает ребенку «спортивный» вид.
Клиническая картина
Специфический фенотип — отсутствие подкожно-жировой клетчатки, особенно на нижних конечностях, псевдомускулинизация у лиц женского пола.
Неонатальный период и первый год жизни. При тяжелой форме возможна задержка внутриутробного развития. Крайне редко диагноз ставится при рождении — всегда в связи с наличием липоатрофии. В первый месяц жизни могут отмечаться нарушения роста или, наоборот, гигантизм, гепатомегалия, липоатрофия, дисморфизм лица, большой язык, задержка развития.
Детский возраст. Ускоренный рост, липоатрофия, задержка интеллектуального развития — основные проявления в раннем детском возрасте.
После 10 лет жизни обычно формируются резистентность к инсулину и гиперинсулинизм, примерно в возрасте 15–20 лет у 25–35% может развиться сахарный диабет с потерей веса, полиурией, полидипсией и астенией. На фоне жировой дистрофии печени формируются гепатомегалия и псевдогипертрофия скелетных мышц. Гиперпигментация естественных складок кожи проявляется с раннего возраста.
Может формироваться интеллектуальная недостаточность — от мягкой (IQ 50–70) до умеренной (IQ 35–50).
Гипертрофическая кардиомиопатия выявляется у 1/4 больных и приводит к сердечной недостаточности и преждевременной смерти.
Преждевременное половое развитие отмечается у девочек.
Диагностика
Мажорные (большие) критерии
- Липоатрофия на туловище, конечностях и лице. Врожденная липодистрофия может быть установлена при рождении. У некоторых людей лицо может быть нормальным при рождении, липоатрофия становится очевидной в течение первых месяцев жизни, что придает «спортивный» внешний вид больному вследствие псевдогипертрофии скелетных мышц (отсутствует жировая клетчатка).
- Акромегалоидные черты: высокорослость, мышечная гипертрофия, опережение костного возраста, прогнатизм (увеличение нижней челюсти), подчеркнутость костей орбитальных дуг, увеличение кистей рук и стоп, увеличение клитора у женщин и наружных половых органов у мужчин.
- Гепатомегалия (зависит от степени жировой дистрофии печени на ранних стадиях, а также цирроза печени в конце заболевания).
- Повышение концентрации в сыворотке триглицеридов. Сыворотка концентрации триглицеридов может быть повышена до 80 г/л, а иногда ассоциируется с гиперхолестеринемией.
- Резистентность к инсулину. Увеличение в плазме концентрации инсулина и С-пептида начинается с первых лет жизни, сахарный диабет обычно развивается на втором десятилетии. Его ранние клинические проявления — гиперпигментация естественных складок (паховая область, шея, подмышечные впадины).
Минорные (малые) диагностические критерии
- Гипертрофическая кардиомиопатия.
- Психомоторная заторможенность, интеллектуальные нарушения.
- Гирсутизм, гипертрихоз.
- Преждевременное половое созревание у лиц женского пола.
- Кисты в эпифизах и метафизах длинных трубчатых костей (встречаются в 8–20% случаев и часто диагностируются в течение второй декады, в основном наблюдаются у пациентов с мутациями в AGPAT2).
- Флебомегалия — выбухание вен нижних и верхних конечностей (из-за отсутствия подкожного жира).
Дифференциальный диагноз
В период новорожденности:
- новорожденные с подозрением на прогерию (синдром преждевременного старения);
- нейрометаболические лизосомальные болезни: Гоше 2-го типа, болезнь Краббе;
- Рассела диэнцефальный синдром;
- лепречуанизм (дефект рецепторов инсулина);
- семейная парциальная липодистрофия (Dunnigan–Koeberling);
- Рабсона–Менденхолла синдром;
- инсулин-зависимый сахарный диабет;
- приобретенные липодистрофии (Lawrence синдром);
- мандибулоакральная дисплазия (MAD), вызванная мутациями LMNA/C и ZMPSTE24;
- Хатчинсона–Гилфорда синдром.
В зрелом возрасте:
- приобретенная частичная липодистрофия (Барракер–Саймонса синдром);
- липодистрофия, связанная с ВИЧ;
- частичная липодистрофия, связанная с почечным фактором C3;
- приобретенная генерализованная липодистрофия (Lawrence синдром).
Диагноз устанавливается на основании клинических данных, включая липоатрофию, акромегалический внешний вид, гепатомегалию, преждевременное половое развитие, опережение костного возраста и др., повышенный уровень концентрации триглицеридов и резистентность к инсулину.
Терапия и прогноз
Лечение основано на ограничении животных жиров и общих липидов: до 20–30% общей калорийности суточного рациона, что обеспечивает нормальное количество триглицеридов в сыворотке крови. Прогноз заболевания зависит от темпов формирования диабета, жировой дистрофии печени и цирроза, гипертрофической кардиопатии.