Синдром Веста
Синдром Веста – эпилептический синдром, характеризующийся триадой симптомов: инфантильными спазмами, гипсаритмией на межприступной ЭЭГ, регрессом или задержкой психомоторного развития. Согласно современным представлениям для постановки диагноза достаточно наличие двух из трёх критериев. Синдром Веста рассматривается как одна из форм эпилептических энцефалопатий.
По данным ILAE классическая триада синдрома Веста встречается крайне редко. Наряду с классической гипсаритмией в настоящее время у детей часто фиксируется модифицированная гипсаритмия или мультирегиональная эпилептиформная активность. Также имеются некоторые сложности с определением регресса у изначально задержанного ребёнка с ранним дебютом спазмов. Учитывая вышеперечисленное, описывая синдром, в настоящее время рекомендуется использовать термин – «инфантильные спазмы», используя название «синдром Веста» только в редких случаях. Тем не менее, в данных рекомендациях мы продолжаем использовать исторический термин «синдром Веста», что считаем более правильным и целесообразным.
Эпилептические спазмы – эпилептические приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно длительнее миоклонических, но короче тонических приступов и длятся от 200 мсек до 3сек. Инфантильными спазмами (ИС) называются эпилептические спазмы, возникающие в возрасте до 1 года.
«Классическая» гипсаритмия — эпилептиформный паттерн, характеризующийся нерегулярной продолженной высокоамплитудной медленноволновой активностью (1—3 Гц), амплитудой более 300 мкВ в сочетании с мультирегиональными и диффузными комплексами пик-волна, острая-медленная волна. Существуют неклассические варианты гипсаритмии, которые называются «модифицированной» гипсаритмией.
Синхронизированный вариант модифицированной гипсаритмии — доминирование синхронизированных медленных форм активности и билатерально-синхронных разрядов медленных пик-волновых комплексов с формированием диффузных и генерализованных разрядов, при этом не характерно наличие регионального акцента или латерализации.
Асимметричная модифицированная гипсаритмия характеризуется отчетливой и устойчивой унилатеральной асимметрией амплитудных характеристик доминирующей медленноволновой активности и степени выраженности диффузных эпилептиформных изменений, т.е., чётким преобладанием эпилептиформных изменений в одном полушарии головного мозга. Синонимы: латерализованная гипсаритмия и, как крайний вариант, — унилатеральная гипсаритмии или гемигипсаритмия.
Модифицированная гипсаритмия с устойчивым фокусом спайков или острых волн характеризуется выраженным устойчивым преобладанием по индексу и амплитудным характеристикам региональных спайков и комплексов острая-медленная волна. Синонимы: модифицированная гипсаритмия с фокальным компонентом (или фокальными чертами).
Гипсаритмия с эпизодами уплощения биоэлектрической активности или с персистированием «супрессивно-взрывного» паттерна («suppression-burst» pattern, от англ. «вспышка -подавление») характеризуется наличием в структуре изменений ЭЭГ по типу гипсаритмии периодов угнетения биоэлектрической активности длительностью 1-4 сек, чередующихся со вспышками медленных волн и пик-волновых комплексов.
Модифицированная гипсаритмия с высокоамплитудной, асинхронной медленной активностью характеризуется диффузным замедлением биоэлектрической активности с повышением амплитуды медленных волн и наличием эпилептиформной активности регионального или диффузного характера.
Этиология и патогенез
Синдром Веста развивается, как у детей с изначально нормальным психомоторным развитием, так и у детей с тяжёлой органической патологией головного мозга, он может эволюционировать из синдрома Отахара, и в настоящее время найдена общая для синдромов мутация GABRA1, объясняющая данную трансформацию. Насчитывается более 200 самых разных заболеваний, сопровождающихся синдромом Веста. Причиной могут быть пороки развития головного мозга, хромосомные аномалии, нейрокожные синдромы, внутриутробные инфекции и врожденные дефекты метаболизма; гипоксически-ишемические энцефалопатии новорожденных, инфекции центральной нервной системы, опухоли и инсульты. Около 30-40% всех ИС являются генетически детерминированными – это касается и врожденных дефектов метаболизма, и хромосомных аберраций, и пороков развития. Большое место в их развитии отводится моногенным генетическим мутациям. В настоящее время развитие ИС наиболее часто связывают с наличием мутаций в следующих генах: ARX, CDKL5, KCNQ2, FOXG1, GRIN1, GRIN2A, MAGI2, MEF2C, SLC25A22, SPTAN1, STXBP1 и др.
Несмотря на давность описания синдрома Веста точный механизм его развития до конца не ясен. На настоящий момент сформулирован целый ряд теорий:
- Повышение в крови кортикотропина-релизинг гормона. Гипотеза основана на факте эффективности при синдроме Веста адернокортикотропного гормона (АКТГ). Одним из механизмов действия АКТГ является подавление экспрессии кортикотропного – релизинг гормона, вырабатываемого аденогипофизом.
- Активизация глутаматных рецепторов. В эксперименте на животных после введения агонистов глутаматных рецепторов возникали инфантильные спазмы, и развивалась гипсаритмия. Хорошо известно, что именно глутамат оказывает на нейроны возбуждающее действие.
- Десинхрония развития головного мозга. Существует мнение, что в основе эпилептических спазмов лежит асинхронное развитие коры головного мозга.
- Нарушение взаимодействия между корой головного мозга и подкорковыми структурами. В эксперименте при искусственных нарушениях корково-подкорковых взаимодействий возникали эпилептические спазмы. На ЭЭГ появлялась неспецифическая эпилептиформная активность. Также отмечалась значительная задержка развития и аутистическое поведение.
- Активация ГАМК рецепторов также была зафиксирована в экспериментальных моделях инфантильных спазмов.
Учитывая разнородность гипотез, можно предположить, что единого механизма развития синдрома Веста нет, и его патогенез разворачивается на нескольких уровнях нейрорегуляции – гормональном, нейротрансмиттерном и рецепторном.
Эпидемиология
Синдром Веста является самой частой формой эпилептических энцефалопатий. Однако, в общей детской популяции он встречается достаточно редко: 1 на 2000 новорожденных.
Классификация
Исторически было принято относить синдром Веста к генерализованным формам эпилепсии, но в действительности спазмы могут иметь как фокальное, так и генерализованное начало. В настоящее время, ILAE выделяет эпилептические спазмы как особый тип приступов, их разделяют на фокальные, генерализованные и эпилептические спазмы с неизвестным началом. Cледовательно, синдром Веста по новой классификации эпилепсий 2017 года скорее всего будет отнесен в группу сочетанных генерализованных и фокальных эпилепсий – эпилепсии с фокальными и генерализованными типами приступов. Согласно определению при этом активность на ЭЭГ может быть любой: могут регистрироваться как фокальные, так и генерализованные разряды.
Также, согласно новой классификации, синдром Веста может быть отнесен в зависимости от конкретной ситуации к структурной, метаболической, инфекционной, генетической, иммунной эпилепсии или к эпилепсии с неизвестной этиологией. Исторически первые три группы было принято называть симптоматическим синдромом Веста. Генетический синдром Веста назывался идиопатическим. Если этиология синдрома Веста оставалась неясной, он назывался криптогенным.
Инфантильные спазмы обычно проявляются симметричными, реже асимметричными, билатеральными, короткими и внезапными сокращениями аксиальных мышечных групп. Семиотика приступов зависит от того, какая группа мышц преимущественно вовлечена в процесс – флексорная или экстензорная. Также бывают смешанные флексорно-экстензорные варианты. Чаще всего встречаются смешанные ИС, после них следуют флексорные; экстензорные спазмы наблюдаются реже. ИС могут варьировать от распространенных сокращений всех мышц – сгибателей или разгибателей, до сокращений отдельных мышц шеи или прямой мышцы живота. Возможно ограничение процесса короткими вертикальными подергиваниями глазных яблок или их движениями по типу нистагма. Асимметричные ИС проявляются латеральным отведением головы или глаз. У детей, только начавших ходить, внезапные падения могут быть связаны с эпилептическими спазмами. У большинства детей встречается больше, чем один вид спазмов, при этом наблюдаемый тип спазма зависит от исходного положения тела.
Диагностика
Диагноз синдрома Веста может быть заподозрен на основании данных анамнеза, включая семейный, оценки жалоб родителей, результатов неврологического обследования, ЭЭГ (приступной и межприступной), МРТ головного мозга и дополнительных лабораторных исследований, включая генетические исследования, если они необходимы.
Процесс диагностики синдрома Веста требует проведения ряда исследований, направленных на подтверждение типа эпилептического приступа (эпилептический спазм), наличия классической или модифицированной гипсаритмии на ЭЭГ, факта регресса/остановки психомоторного развития ребенка до назначения специфической терапии и, в дальнейшем, ряда исследовании для уточнения этиологии синдрома.
Все дети с предполагаемым или установленным диагнозом синдром Веста должны быть направлены на консультацию эпилептолога и/или невролога для обследования в специализированный неврологический стационар или специализированный неврологический центр.
Неврологическое обследование
При неврологическом обследовании рекомендуется провести общий осмотр, включая тщательный осмотр кожных покровов и определение стигм дисэмбриогенеза, оценить спонтанную двигательную активность ребенка, позу и его психомоторные навыки, оценить раннее речевое развитие, форму и размеры черепа, черепную иннервацию, объем активных и пассивных движений, мышечный тонус, сухожильные рефлексы, сегментарные и надсегментарные двигательные автоматизмы, патологические рефлексы, координацию движений. При неврологическом обследовании прежде всего следует обратить внимание на отставание и/или регресс в психомоторном развитии (в особенности на утрату зрительного и слухового сосредоточения, а также утрату эмоционального контакта с родителями и прекращение гуления), на наличие пятен депигментации и гиперпигментации на коже ребенка, на стигмы дисэмбриогенеза и их общее число, на наличие микроцефалии или макроцефалии, асимметрию лица и двигательной активности, значимое повышение мышечного тонуса (спастичность) или его снижение (симптомокомплекс «вялого ребенка»), задержку редукции ряда врожденных рефлексов. При развитии приступа во время осмотра оценить его характер – флексорный, экстензорный, смешанный.
Инструментальная диагностика
При проведении электроэнцефалограммы следует обращать внимание:
- на наличие гипсаритмии (классической или модифицированной) на межприступной ЭЭГ.
- на типичные для инфантильных спазмов приступные паттерны. К типичным изменениям на ЭЭГ в момент ИС относятся следующие: возникновение диффузной медленноволновой активности большой амплитуды (за медленной волной может следовать, а может и не следовать уплощение активности) или быстрая«веретенообразная» активность или декремент активности (уплощения ритма). Может отмечаться ЭЭГ негативная картина в момент эпилептического спазма или регистрируется асинхронная вспышка высокоамплитудных медленных волн.
Особое внимание следует обращать на так называемую «предгипсаритмию» ( мультирегиональную активность на ЭЭГ), т.е., изменения на ЭЭГ, которые часто в последствии трансформируются в гипсаритмию.
Видео-ЭЭГмониторирование с включением сна (дневного или ночного) является более предпочтительным методом исследования, чем обычная ЭЭГ там, где оно доступно, так как является более информативным и лучше характеризует межприступную и приступную ЭЭГ, а также объективизирует приступы и их характер. Видео-ЭЭГ мониторирование с включением сна (дневного или ночного) рекомендовано, если имеются сомнения в наличии инфантильных спазмов (дифференциальный диагноз с доброкачественным миоклонусом младенцев или так называемые «стертые» спазмы), а также если на ЭЭГ бодрствования у ребенка со спазмами не обнаружена гипсаритмия, или если есть сочетание ИС и других типов эпилептических приступов. При проведении видео-ЭЭГ мониторинга, особенно сна с просыпанием, больше вероятность зафиксировать ИС и их приступный паттерн, чем в бодрствовании ребенка. Кроме того, у части детей гипсаритмия будет присутствовать во сне и отсутствовать в бодрствовании.
Электроэнцефалограмма строго рекомендована во всех случаях установленного диагноза синдрома Веста для оценки эффективности лечения. Показано проведение электроэнцефалограммы через 1-2 недели с момента начала терапии. При проведении электроэнцефалограммы следует обращать внимание на наличие гипсаритмии, на типичные для инфантильных спазмов приступные паттерны, и на любой вариант эпилептиформной активности.
Магнитно-резонансная томография головного мозга строго рекомендована всем детям с наличием ИС для определения этиологии заболевания. Исследование позволяет определить этиологию заболевания примерно в 60-70 % всех случаев, в остальных – определяет траекторию дальнейших обследований. При проведении МРТ головного мозга следует обращать внимание на наличие диффузных или фокальных пороков головного мозга (лиссэнцефалии-пахигирии, шизэнцефалии, полимикрогирии, гемимегалэнцефалии, гетеротопий, фокальных дисплазий коры и др.), последствий гипоксически-ишемических энцефалопатий новорожденных (перивентрикулярная лейкомаляция, парасагитальное поражение мозга у доношенного ребенка, мультикистозная энцефаломаляция, инсульт), кровоизлияний, последствий внутриутробных и постнатальных инфекций центральной нервной системы, нейровизуализационных паттернов, характерных для генетических заболеваний (например, субэпендимальных узлов при туберозном склерозе или лейкодистрофического паттерна)
Магнитно-резонансная томография головного мозга высокого разрешения (не менее 1,5 Тс) в эпилептическом режиме рекомендована всем детям с синдромом Веста, у которых подозревается наличие фокальной дисплазии коры головного мозга. Повторная магнитно-резонансная томография головного мозга рекомендована детям с наличием синдрома Веста, если на первой МРТ, проведенной на первом году жизни, были получены сомнительные результаты или синдром Веста является результатом прогрессирующего заболевания нервной системы. Сроки проведения повторного исследования колеблются от 2-х летнего до 3-х летнего возраста пациента.
Недостаточная физиологическая миелинизация белого вещества на первом году жизни затрудняет трактовку негрубых изменений строения коры (фокальных дисплазий), также необходимо динамическое наблюдение при прогрессирующих заболеваниях ЦНС. МРТ высокого разрешения нецелесообразно проводить больным СВ, находящимся на гормональной терапии и в первые 6 мес после отмены данной терапии. Это связано с явлением «преходящей атрофии мозга» при проведении кортикостероидной терапии, что значительно затрудняет интерпретацию результатов МРТ.
Компьютерная томография головного мозга может быть рекомендована пациентам с синдромом Веста только там, где нет возможности проведения МРТ (в силу ее меньшей информативности), а также тем пациентам, у которых подозревается наличие кальцификатов в мозге. КТ может верифицировать последствия черепно-мозговой травмы, опухоль или инфекцию ЦНС, которые являются причиной синдрома Веста.
Лабораторная диагностика
Стандартные гематологические и биохимические тесты (клинические анализы крови и мочи, Na, Ca, белок общий, креатинин, мочевина, холестерин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, глюкоза, креатинин в сыворотке крови) рекомендованы всем пациентам с синдромом Веста. На фоне проведения гормональной терапии показано проведение стандартных гематологических и биохимических тестов в динамике. Тандемная масспектрометрия рекомендована тем пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на наличие врожденного дефекта метаболизма. Определение лактата и пирувата, общего и свободного карнитина, а также ацилкарнитина в крови рекомендовано всем пациентам с синдромом Веста с подозрением на митохондриальные заболевания.
Иные методы диагностики
Секвенирование отдельных генов методом Сенгера строго рекомендовано пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на конкретное моногенное генетическое заболевание (например, синдром Веста, обусловленный туберозным склерозом).
Кариотипирование строго рекомендовано пациентам с синдромом Веста при подозрении на конкретный хромосомный синдром (например, трисомию по 21 хромосоме) или при множественных стигмах дисэмбриогенеза, и/или при наличии пороков развития внутренних органов.
Микроматричный хромосомный анализ рекомендован пациентам с синдромом Веста при множественных стигмах дисэмбриогенеза, или при наличии пороков развития внутренних органов в том случае, если кариотип пациента был нормальным.
Применение высокопроизводительного экзомного секвенирования (секвенирования нового поколения) по панели генов (диагностическая панель) рекомендовано всем пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на генетическую природу заболевания.
Полноэкзомное секвенирование нового поколения рекомендовано тем пациентам, у которых есть подозрение на генетическую природу заболевания, но применение секвенирования по панели генов не дало результата.
Лечение
По образному высказыванию H. Holthausen (2016): «Инфантильные спазмы и, особенно, гипсаритмия на ЭЭГ — ургентное состояние в неврологии». Существует большое количество публикаций в мировой литературе, однозначно свидетельствующих, что исход когнитивного развития детей больных СВ напрямую зависит от продолжительности периода существования спазмов и гипсаритмии на ЭЭГ. При установлении диагноза СВ, адекватное лечение должно быть назначено в течение суток от момента постановки диагноза.
Целью лечения синдрома Веста является как можно более быстрое прекращение спазмов и нормализация ЭЭГ в криптогенных случаях или, по крайней мере, исчезновение гипсаритмии в симптоматических случаях. Уменьшение числа эпилептических спазмов, без их полного купирования, ничего не дает ребенку в смысле улучшения его психического развития, поэтому цель терапии определяется как «все или ничего».
Гормональная терапия строго рекомендована пациентам с синдромом Веста, у которых нет противопоказаний к ее применению. Несмотря на высокий уровень доказательности эффективности гормональной терапии в целом, рекомендуемые протоколы терапии отличаются по выбору препарата, его дозам, схемам применения и продолжительности лечения. Наиболее часто используется АКТГ и его синтетический аналог тетракозактид, а также кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон). Считается, что оптимальная продолжительность гормональной терапии колеблется от 1 до 3 месяцев. Дискуссионным остается и вопрос постепенной отмены терапии (как быстро отменять гормоны). Считается, что, если курс был длительным, то снижение доза должно занимать несколько недель.
АКТГ или его синтетический аналог тетракозактид рекомендованы пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора. Если у пациента синдром Веста обусловлен наличием туберозного склероза, то препаратом первого выбора будет вигабатрин. Натуральный АКТГ назначается, главным образом, в США (в РФ не зарегистрирован). В России зарегистрирован его синтетический аналог – тетракозактид. Применение последнего препарата затруднено в связи с периодическим прекращением его регистрации и частым отсутствием в аптеках. Дозы этих двух препаратов (АКТГ и тетракозактида) эквивалентны. Существуют разночтения по дозам АКТГ и тетракозактида. В США применяют 0,6-0,8 мг (равно 0,6-0,8 мл) АКТГ ежедневно, в Японии 0,1 мг (0,1 мл) АКТГ ежедневно, в Финляндии — 0,25 мг (0,25 мл) в сутки или 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида (синактена депо) каждый второй день. В Великобритании вводят по 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида каждый второй день. Существуют исследования, показывающие, что эффективность высоких и низких доз АКТГ примерно одинакова. Понятно, что применение более низких доз улучшает переносимость препарата.
Преднизолон и метилпреднизолон строго рекомендованы пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора. Если у пациента синдром Веста обусловлен наличием туберозного склероза, то препаратом первого выбора будет вигабатрин.
Рекомендуемые дозы варьируют. Принципиально существуют два варианта терапии – пульсовая терапия высокими дозами (20 – 30 мг на кг веса в течение нескольких дней внутривенно) и пероральный более длительный прием препарата. Возможна комбинация этих методов (сначала пульсовая терапия, потом пероральный прием препарата. Суточные дозы преднизолона существенно варьируют. Но считается, что относительно высокие дозы преднизолона (более 10-15 мг в сутки) не следует давать длительно (более 2-х недель), так как они могут провоцировать развитие надпочечниковой недостаточности при отмене препарата. Протоколы проведения гормональной терапии (в том числе дозы преднизолона) в разных клиниках приведены в Приложениях С1, С2, С3, С4, С5
Дексаметазон рекомендован пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора и при отсутствии эффекта от вигабатрина у пациентов с туберозным склерозом. Рекомендуемая доза составляет 0,3-0,5 мг на кг веса в сутки внутримышечно 10 инъекций ежедневно, затем 5 инъекций через день и 5 инъекций через 2 дня тех же доз. Haberlandt E с соавт (2010) предлагают вводить по 20 мг дексаметазона внутривенно в течение 3-х дней, а затем 5 курсов по 3 дня с интервалом в 4 недели. К.Ю. Мухин и А.С. Петрухин (2005) приводят следующую схему назначения дексаметазона перорально: 2 мг на кг веса в сутки 1 неделя, затем 1 мг на кг веса в сутки 2 недели, затем переход на альтернирующий прием терапии – 0,5-1,0 мг\кг\сут 1 раз в 2 дня в течение 1 месяца.
Гидрокортизон рекомендован пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора и при отсутствии эффекта от вигабатрина у пациентов с туберозным склерозом. Широко применяемой в РФ является следующая схема при пероральном приеме: старт с 10 мг на кг веса в сутки в течение недели, и затем уменьшение суточной дозы на 2 мг на кг веса 1 раз в неделю (8 мг на кг веса, 6 мг на кг веса, 4 и 2 мг на кг веса в сутки, соответственно) [32]. В случае купирования приступов и блокирования гипсаритмии на ЭЭГ, прием гидрокортизона в поддерживающей дозе 2 мг\кг\сут продолжается от 1 до 3 месяцев.
Рецидивирование инфантильных спазмов наблюдается примерно у 30% пациентов. Данные по эффективности повторных курсов гормональной терапии, а также по возможному интервалу между двумя курсами отсутствуют. Также нет данных по возможному изменению тактики терапии (смене конкретного препарата, изменению дозы или продолжительности лечения).
Вигабатрин строго рекомендован пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии в течение двух недель, при отсутствии возможности гормональной терапии, а также пациентам с туберозным склерозом. Препарат в РФ не зарегистрирован. Начальная доза препарата составляет 50 мг/кг/сут с увеличением дозы на 50 мг/кг/сут каждые 48 часов, максимально до 200 мг/кг/сут. Поддерживающая доза 100-150 мг/кг/сут, разделённая на два приёма [37]. Длительность приёма вигабатрина различна: в США и Европе, как правило, составляет несколько месяцев из-за боязни риска развития концентрического сужения полей зрения. На территории РФ длительность приёма вигабатрина традиционно ограничивается менее жестко, и иногда препарат принимается длительно (годами), особенно при туберозном склерозе. Существуют исследования, рекомендующие профилактическое применение таурина, что может снижать токсическое воздействие вигабатрина на сетчатку глаза. Кроме того, в литературе появились данные о токсическом действии вигабатрина на базальные ганглии, которое выявляется изменениями сигнала в них на МРТ головного мозга, что может объяснять неврологические и психические нарушения, возникающие при приёме препарата.
Есть данные международного исследования с высоким уровнем доказательности (I), свидетельствующие о более высокой эффективности одновременного назначения вигабатрина и гормональной терапии (преднизолона или тетракозактида), чем монотерапии гормонами – 72% и 57% соответственно.
Другие антиэпилептические препараты, кроме вигабатрина (перечисляются ниже) рекомендованы пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина или при невозможности их применения.
Отсутствуют рекомендации, как поступить в следующей клинической ситуации — если пациент к моменту применения гормональной терапии уже принимает какой-либо антиэпилептический препарат, а гормональная терапия оказывается эффективной. До сих пор неясно, отменять или не отменять уже принимаемый препарат. Решение принимается эмпирически с учетом интересов пациента. Эффективная гормональная терапия предоставляет возможность оптимизации антиэпилептической терапии – переход с политерапии на монотерапию, отказ от заведомо неэффективного при инфантильных спазмах препарата, уменьшение суточной дозы при проблемах с переносимостью. Четкие данные по необходимой продолжительности противосудорожной терапии при синдроме Веста отсутствуют. Решение об отмене принимается исходя из общих правил лечения эпилепсии.
Вальпроат натрия рекомендован пациентам старше 6 месяцев, с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. Открытые наблюдательные исследования демонстрируют эффективность препарата как в монотерапии, так и при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. Вызывает прекращение спазмов у 20—40% пациентов. Средняя суточная доза 30-40 мг на кг веса.
Топирамат рекомендован пациентам с синдромом Веста в дополнительной терапии эпилепсии при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. Проведенные исследования, в том числе два рандомизированных контролируемых, демонстрируют прекращение инфантильных спазмов у 17-40% пациентов, а сокращение числа приступов примерно у 50% пациентов. Применяется в средней суточной терапевтической дозе от 3 до 10 мг на кг веса. Назначение препарата вне возрастных ограничений (он зарегистрирован для применения у детей после 2-х лет) производится решением врачебного консилиума.
Леветирацетам рекомендован пациентам с синдромом Веста со 2-го месяца жизни при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. Несколько открытых наблюдательных исследований показывают эффективность препарата как в монотерапии, так и в комбинированной терапии при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. По данным наблюдательных исследований III-IV уровня доказательности вызывает прекращение спазмов у 14-40% пациентов, а также сокращение числа приступов. Средняя суточная доза – 30-40 мг на кг веса, максимальная – 60 мг на кг веса. Назначение препарата в монотерапии эпилепсии у детей (с 1 месяца зарегистрирован только в дополнительной терапии эпилепсии) производится решением врачебного консилиума.
Зонисамид рекомендован пациентам с синдромом Веста в дополнительной терапии эпилепсии с 6 месяцев жизни при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. Несколько открытых наблюдательных исследований показывают эффективность препарата как в монотерапии, так и при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. Вызывает прекращение приступов у 30-40% пациентов. Суточная доза – от 3-х до 10 мг на кг веса. Назначение препарата вне возрастных ограничений (он зарегистрирован для применения у детей после 6 лет) производится решением врачебного консилиума.
Бензодиазепины (клоназепам, нитразепам, клобазам) рекомендованы пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. Клобазам в РФ не зарегистрирован. Имеются отдельные исследования по эффективности бензодиазепинов, как правило, в комбинированной терапии. Процент прекращения спазмов не превышал 40%. Есть данные о предпочтительном использовании клобазама в связи с его лучшей переносимостью. Бензодиазепины противопоказаны пациентам, находящимся на зондовом питании; а также больным с бульбарными нарушениями. Назначение бензодиазепинов больным СВ в сочетании с тяжелым органическим поражением ЦНС должно быть строго обоснованным, врач обязательно должен учитывать возможные побочные эффекты данной группы препаратов и риск развития аспирационной пневмонии. Назначение препарата клобазам (в РФ не зарегистрирован) проводится только по жизненным показаниям решением врачебного консилиума.
Пиридоксин и пиридоксальфосфат строго рекомендованы детям с синдромом Веста при подозрении на наличие врожденного дефекта метаболизма (пиридоксин и пиридоксальфосфат-зависимые судороги) для пожизненного приёма. Раннее лечение может уменьшить степень интеллектуальных и двигательных нарушений при врожденных дефектах метаболизма. Проводится проба с пиридоксином (в сроки от 1 до 5 дней). Если приступы повторные, но короткие – то перорально до 30 мг на кг веса в сутки. Эффект наступает в сроки от 3 до 7 дней. Если приступы тяжелые (статус) то внутривенно в суточной дозе от 20 до 100 мг на кг веса. Если есть позитивный эффект, необходимо молекулярно-генетическое обследование, возможна отмена других противосудорожных препаратов.
Пиридоксин может быть рекомендован детям с синдромом Веста при отсутствии эффекта от какой-либо другой проводимой медикаментозной терапии. Имеются отдельные исследования IV уровня по применению пиридоксина в общей группе синдрома Веста различной этиологии. Уровень пациентов, ответившими на лечение (сокращение числа приступов на 50% и более), колебался от 13 до 29%.
Иммуноглобулины могут быть рекомендованы детям с синдромом Веста при отсутствии эффекта от какой-либо другой проводимой медикаментозной терапии Имеются отдельные исследования IV уровня по применению иммуноглобулина в высоких дозах при синдроме Веста. Препарат вводится в течение 3-х последующих дней в дозах, которые колеблются от 100 до 500 мг/кг/сутки. В связи с высокой стоимостью лечения и отсутствием прямых показаний для введения иммуноглобулинов требуется решение врачебного консилиума
Диетическая терапия (кетогенная диета и модифицированная диета Аткинса) показана пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. При неэффективности гормональной терапии и вигабатрина, кетогенная диета является более предпочтительным выбором, чем назначение других антиэпилептических препаратов. Около 10 исследований III-IV уровня доказательности, показывающих прекращение инфантильных спазмов в широком диапазоне от 15 до 53%. Основное показание – отсутствие эффекта от гормонов и вигабатрина, но в отдельных исследованиях кетогенная диета применялась в качестве лечения первой очереди выбора. Одно контролируемое рандомизированное исследование показывает одинаковую эффективность длительной (более 2-х лет) и короткой (8 месяцев) продолжительности модифицированной диеты Аткинса.
Кетогенная диета строго рекомендована пациентам с синдромом Веста, если его причиной является дефицит транспортера глюкозы 1 (glucose transporter 1 deficiency syndrome) или дефицит пируватдегидрогеназы.
Хирургическое лечение
Нейрохирургическое вмешательство строго рекомендовано отдельным пациентам с синдромом Веста, у которых не эффективно консервативное лечение, и у которых нейрохирургическое вмешательство может принести пользу (преимущественно у пациентов со стойкими региональными изменениями на ЭЭГ и локальным структурным дефектом на МРТ). Нейрохирургическое вмешательство проводится по общим правилам нейрохирургического лечения эпилепсии, может носить резективный или дисконнективный характер. При резекции наилучшие результаты будут достигнуты при наличии одного локального повреждения на МРТ, которое одновременно является и эпилептическим фокусом (по данным приступной ЭЭГ и МРТ!). Резективная и дисконнективная хирургия возможна и при отсутствии видимых повреждений головного мозга на МРТ. При правильном отборе кандидатов хирургическое лечение может быть эффективным (исходы класс 1 по Engel) у 80% пациентов с эпилептическими спазмами. В первую очередь таким пациентам проводится резективная хирургия, при её невозможности и/или неэффективности проводится каллозотомия. Данные по эффективности каллозотомии при синдроме Веста ограничены отдельными клиническими наблюдениями (IV уровень доказательности).
В случае определения показаний к хирургическому вмешательству (например, у больных СВ с локальным структурным дефектом мозга) и наличия факта резистентности (неэффективность 2-х адекватных препаратов), хирургическое лечение должно быть проведено незамедлительно, вне зависимости от возраста пациента (исключение может быть сделано в ряде случаев в отношении гемисферотомии у детей в возрасте до 12 мес и при весе менее 10 кг). Дальнейший бесконечный подбор препаратов и откладывание сроков операции у данной категории пациентов является недопустимым.
Имплантация стимулятора блуждающего нерва может быть рекомендована пациентам с синдромом Веста (технически может быть осуществлена вне зависимости от раннего возраста ребенка), при отсутствии эффекта от гормональной и противосудорожной терапии, а также при невозможности других вариантов нейрохирургического вмешательства. Недостаточно данных по эффективности имплантации стимулятора блуждающего нерва приинфантильных спазмах
Реабилитация
Как правило, дети с синдромом Веста страдают задержками психомоторного развития, часто приводящими к диагнозу той или иной формы детского церебрального паралича. Детский церебральный паралич неизлечим, поэтому речь идет о длительном восстановительном лечении и медицинской реабилитации. Реабилитация начинается или возобновляется (если она был прервана), как только у ребенка прекратились инфантильные спазмы. Редкие приступы или наличие фокальных разрядов на ЭЭГ не является противопоказанием к проведению реабилитации. Продолжительность реабилитации определяется с учетом реабилитационного потенциала и прогноза пациента. Основной целью реабилитации является адаптация ребенка в социуме.
Выбор методов реабилитации осуществляется в зависимости от степени тяжести детского церебрального паралича. При самых легких формах (1 уровень функциональных нарушений) используются методы функциональной терапии (лечебная физкультура, массаж, аппаратная кинезиотерапия); со второго функционального уровня к ним добавляется консервативное ортопедическое лечение (ортезирование и применение вспомогательных технических средств – ходунки и пр), с третьего – пероральные антиспастические средства, с 4-го – ботулинотерапия, с 5-го – интратекальное введение баклофена и с 6 – го – хирургическое ортопедическое лечение.
Методы физической реабилитации чрезвычайно разнообразны (насчитывается более 20 методик), каждая из которых решает определенные задачи. Эти методы, так же, как и антиспастическая терапия подробно описаны в Федеральном руководстве по детской неврологии под редакцией В.И. Гузевой (2016), поэтому мы не перечисляем их в данном разделе. Пациентам также показаны логопедическая коррекция речи, нейропсихологическая реабилитация, кондуктивные методики.
Профилактика и диспансерное наблюдение
На сегодняшний день нет данных о возможности предотвратить развитие синдрома Веста при любой его этиологии. Исключением, возможно, является туберозный склероз, при котором эпилепсия отмечается более, чем у 90% пациентов, и доминирующим типом эпилептического приступа в раннем детском возрасте являются эпилептические спазмы. Несмотря на отсутствие четкого стандарта превентивной терапии инфантильных спазмов при туберозном склерозе, многие клиницисты пишут и говорят о целесообразности профилактического лечения. В открытом наблюдательном исследовании Jóźwiak S. с соавт (2011) назначение антиэпилептических препаратов (вигабатрина) младенцам с мультифокальной активностью на ЭЭГ до начала приступов приводило через 2 года к большому числу пациентов без эпилепсии, меньшему числу пациентов с рефрактерной эпилепсией (в том числе рефрактерных инфантильных спазмов) и нуждающихся в политерапии. В международной практике профилактика инфантильных спазмов проводится при обнаружении эпилептиформных разрядов на ЭЭГ средними суточными дозами вигабатрина. Наше открытое наблюдательное исследование также подтверждает эффективность вигабатрина в профилактике развития инфантильных спазмов при туберозном склерозе и отсутствие эффекта от назначения других противосудорожных препаратов. Несмотря на невысокий уровень доказательности (уровень 2В), такая профилактическая тактика кажется нам целесообразной, так как она способная предотвратить развитие не только эпилептических спазмов, но и сцепленной с ними умственной отсталости у пациентов с туберозным склерозом.
Диспансерное наблюдение за пациентами с синдромом Веста осуществляется врачом-неврологом по месту жительства пациента. Кратность визитов определяется индивидуально врачом – неврологом. Если возникает рецидив приступа, то пациент должен быть направлен к эпилептологу. Показано проведение рутинной ЭЭГ 1 раз в 6 месяцев для контроля эпилептиформных разрядов. Длительность подобного ЭЭГ контроля не определена, так как прогноз дальнейшей эволюции эпилепсии у пациентов разный. В большинство национальных рекомендаций также внесена необходимость оценки развития ребенка, перенесшего синдром Веста. Минимальная кратность такой оценки – 2 раза (в возрасте около 1,5 лет) и перед школой. Для оценки развития могут быть использованы различные шкалы (Бейли, DP3, Гриффитс и др.).
Исходы и прогноз
В последние годы достигнуты огромные успехи в лечении синдрома Веста. Медикаментозная ремиссия отмечается, по данным разных авторов, у до 72% больных. Из числа резистентных к терапии пациентов, у 70% можно надеяться на успех хирургического лечения. Однако, несмотря на успехи, достигнутые в лечении синдрома Веста, его общий прогноз остается серьезным. По данным Wilmshurst J. M. cоавт (2017) при оценке долгосрочного прогноза 150 детей с инфантильными спазмами получены следующие результаты: 22% умерли, 16% имеют нормальное развитие, у 34% отмечаются выраженные психомоторные нарушения. У 55% в дальнейшем развились другие типы приступов. Основные причины летального исхода – тяжелые пороки развития головного мозга, системные заболевания, наследственные болезни метаболизма, осложнения медикаментозной (главным образом, — гормональной) терапии.
Умственная отсталость наблюдается у подавляющего большинства пациентов с синдромом Веста, составляя 90% в исследовании R. Riikonen (1995). У половины больных констатируется тяжелая умственная отсталость. При криптогенных формах умственное развитие пациентов страдает в меньшей степени, однако, все равно, в большинстве случаев отмечаются выраженные когнитивные нарушения. Когнитивные расстройства при синдроме Веста обусловлены структурным дефектом мозга, наличием частых эпилептических приступов по типу спазмов и постоянной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ по типу гипсаритмии. Когнитивные проблемы усугубляются у больных, имеющих нарушения зрительного и слухового гнозиса.
Психические нарушения возникают у 1\3 больных синдромом Веста. Нередко наблюдается гиперактивное поведение; описаны психопато – и шизофреноподобные расстройства. По данным M. Iype и соавт. (2016), аутистикоподобное поведение констатируется у 74% больных синдромом Веста. H. T. Chugani и соавт. (2007), в своём исследовании, отметили аутистические черты у пациентов, имевших акцентуацию гипсаритмии в височных отведениях и признаки битемпорального гипометаболизма по данным позитронно-эмиссионной терапии. По данным исследований Института им. Святителя Луки, данное нарушение поведения обычно развивалось у больных с криптогенными формами синдрома Веста, при акцентуации гипсаритмии в затылочных отведениях и в случае наличия у пациентов зрительных нарушений. Следует обратить внимание, что формирование аутистического поведения происходило у некоторых больных криптогенными формами синдрома Веста даже после полного купирования приступов. Нарушение зрительного гнозиса, по мнению R. Riikonen (1996), может играть существенную роль в этиологии аутистического поведения при синдроме Веста. Nass и соавт. (1998) описали синдром аутистического эпилептиформного регресса у больных с продолженной эпилептиформной активностью в затылочных отведениях. Психические нарушения в исходе синдрома Веста, в том числе, и аутистикоподобное поведение, может существенно ухудшить качество жизни больных, даже в случае полного купирования приступов.
По мнению Guzzetta и соавт. (2007), раннее поражение зрительного и слухового гнозиса, во многом предопределяет развитие тяжелых когнитивных нарушений у больных синдромом Веста. У большинства обследованных больных синдромом Веста авторы констатировали различные нарушения зрения, нередко сочетающиеся с акцентуацией гипсаритмии в затылочных отведениях. Авторы считают, что потеря зрительного контакта у пациентов может быть ранним симптомом неблагоприятного прогноза синдрома Веста в отношении когнитивных функций. Специфическое нарушение зрительного контакта и зрительного сосредоточения мы также наблюдали у ряда больных синдромом Веста уже в возрасте старше года, даже на фоне стойкой ремиссии приступов. Пациенты не смотрят в лицо собеседнику, не смотрят прямо на предметы, которые хотят взять в руки (нарушение окуло – мануального гнозиса). Это особенно характерно для больных криптогенной формой синдрома Веста с формированием аутистикоподобного поведения.
На фоне быстрого медикаментозного купирования приступов и редукции эпилептиформной активности на ЭЭГ возможно появление феномена «форсированной нормализации» (синдром Ландольта). В последние годы стало известно, что синдром Ландольта гораздо более многообразен в своих проявлениях, чем в классическом его описании. «Неклассическими» проявлениями синдрома при младенческих и ранних детских формах эпилепсии являются ярко выраженное беспокойное поведение с частым плачем и беспричинным криком, гиперактивность, агрессивность (в том числе, аутоагрессия), нарушение сна, отказ от еды (феномен «тоски по судорогам»).
В заключении следует рассмотреть вопрос о возможной трансформации синдрома Веста в другие формы эпилепсии. Современные исследования свидетельствуют, что возрастная эволюция синдрома Веста в синдром Леннокса – Гасто, на самом деле, происходит редко. Подавляющее большинство случаев синдрома Веста при персистировании приступов, трансформируется в фокальные (мультифокальные) формы эпилепсии.
Таким образом, у подавляющего большинства больных синдромом Веста, несмотря на купирование приступов, остаются выраженные когнитивные и\или психические нарушения. При персистировании приступов происходит трансформация синдрома Веста, преимущественно, в фокальные или мультифокальные формы эпилепсии, реже в синдром Леннокса – Гасто. На неблагоприятный прогноз заболевания (персистирование приступов, выраженные когнитивные и психические нарушения) влияют следующие факторы:
- близкородственный брак у родителей
- наличие туберозного склероза, тяжелых пороков развития мозга, системных заболеваний (включая хромосомные аномалии), наследственных болезней метаболизма;
- случаи с ранним дебютом приступов (до 5-и мес.);
- начало заболевания с фокальных приступов с последующим присоединением спазмов и трансформация СВ из синдрома Отахара;
- наличие любых других приступов, кроме инфантильных спазмов;
- отчетливый асимметричный характер спазмов;
- наличие очаговых неврологических симптомов;
- нарушение зрения у пациентов;
- выраженная задержка психомоторного развития до дебюта заболевания;
- наличие модифицированной гипсаритмии, паттерна «подавление – вспышка», продолженного регионального замедления на ЭЭГ;
- выраженные локальные структурные изменения в мозге при нейровизуализации (особенно – кортикальные дисплазии);
- отсутствие урежения частоты приступов при терапии вигабатрином или гормонами в терапевтических дозах
Следует иметь ввиду, что этиология синдрома Веста в большинстве случаев определяет характер течения и прогноз заболевания. Таким образом, несмотря на обилие литературных источников по исходам синдрома Веста, формирование индивидуального прогноза у конкретного пациента является сложным, в основном из-за разнообразия этиологии синдрома.