Концентрический склероз Бало (КСБ) — редкое демиелинизирующее заболевание, которое характеризуется появлением в качестве патоморфологического субстрата концентрических колец демиелинизации по типу «годичных колец на спиле дерева» с чередующимися слоями ремиелинизации и демиелинизации. До тех пор, пока в диагностику не было внедрено МРТ-исследование, диагноз КСБ устанавливался только по результатам аутопсии. За последнее десятилетие представление о заболевании существенно изменилось: накопленные данные крупных ретроспективных серий и целенаправленных иммунопатологических исследований всё активнее указывают на связь КСБ не только с классическим рассеянным склерозом (РС), но и со спектром заболеваний, ассоциированных с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG) и антителами к гликопротеину миелин-олигодендроцитов (MOG-IgG), а также появились первые систематизированные данные об эффективности терапии моноклональными антителами.

История

Заболевание описано в 1927 г. венгерским патоморфологом Йожефом Бало (Josef Balo), который впервые предположил, что описанная им патология является вариантом рассеянного склероза (первоначально это заболевание называли периаксиальным лейкоэнцефалитом; согласно определению автора, белое вещество головного мозга разрушается по типу концентрических слоёв, а аксоны в зонах поражения остаются интактными). Также на взаимосвязь между РС и КСБ указывают Korte J.H., Bom E.P., Vos L.D., Breuer T.J. (1994), которые при проведении МРТ в динамике у 7 больных с КСБ наблюдали появление новых очагов демиелинизации, характерных для обоих заболеваний.

Клиническая картина

В отличие от классического РС, патоморфологически КСБ отличается образованием преимущественно в белом веществе лобных долей обширных очагов демиелинизации, отдельные из которых окружены характерными кольцами, состоящими из зон полного или частичного повреждения миелина. Данные чередующиеся кольца сохранного миелина или ремиелинизации и утраты миелина (демиелинизации) могут локализоваться в полушариях головного мозга, мозжечке, стволе, спинном мозге, перекрёсте зрительных волокон. Микроскопически выявляется выраженная дегенерация олигодендроцитов, которая сопровождается их апоптозом, и мелкоклеточные васкулиты.

Заболевание обычно начинается у лиц молодого возраста, отмечается взаимосвязь с перенесёнными инфекциями и (или) стрессовыми ситуациями. Клинические проявления КСБ обычно представлены выраженной очаговой (пирамидные, мозжечковые симптомы, ретробульбарный неврит, когнитивные нарушения) неврологической симптоматикой в сочетании с общемозговой (головная боль, эпилептический синдром). Описаны случаи КСБ, начинающиеся с гемианопсии и изолированной амнестической афазии, а также единичные наблюдения бессимптомного течения КСБ, выявленные при аутопсии. Современные ретроспективные серии существенно расширили описание клинического дебюта: по данным одной из крупных серий (38 пациентов), исходными проявлениями наиболее часто были зрительные нарушения (неврит зрительного нерва), стволовые синдромы и поперечный миелит; в другой серии (14 пациентов, медианный возраст 41 год, 86% — женщины) наиболее частым дебютом также был неврит зрительного нерва (57% случаев), а стволовой синдром и поперечный миелит наблюдались реже. Описан также нетипичный дебют КСБ по типу имитации острого нарушения мозгового кровообращения («stroke mimic»), что подчёркивает необходимость включения этого заболевания в дифференциальный ряд острых очаговых неврологических синдромов.

В ЦСЖ при КСБ могут выявляться небольшой лимфоцитарный плеоцитоз, нормальный уровень белка; облигатные для РС олигоклональные IgG выявляются лишь у 10% больных (Weinshenker B.G., Miller D., 1999). Более поздний анализ крупной когорты подтвердил и уточнил эту особенность: примерно у двух третей пациентов с КСБ олигоклональные полосы и повышенный синтез IgG в ЦСЖ отсутствуют, что отличает заболевание от типичного РС, тогда как плеоцитоз, напротив, встречается чаще, чем при РС, а выявляемые олигоклональные полосы нередко носят транзиторный характер. Эти особенности ликвора рассматриваются как один из аргументов в пользу того, что патология КСБ по своим иммунологическим характеристикам может быть ближе к спектру заболеваний, ассоциированных с оптиконевромиелитом и MOG-антителами, чем к классическому РС, хотя в целенаправленных сериях тестирование на антитела к AQP4 и MOG в подавляющем большинстве случаев даёт отрицательный результат.

Прогноз и течение

Первоначально считалось, что в отличие от классического РС, течение КСБ неуклонно прогрессирует и заканчивается летально через несколько месяцев или лет, т.е. КСБ преимущественно имеет плохой прогноз (большинство описанных в литературе случаев КСБ, а их менее 100, обычно протекали по типу синдрома острой демиелинизации с монофазным быстро прогрессирующим течением и летальным исходом в течение нескольких недель или месяцев). Однако в последние годы появились описания наблюдений с большей продолжительностью жизни или спонтанной ремиссией. Описаны также единичные случаи бессимптомного течения КСБ, выявленные на вскрытии.

Накопленные за последнее десятилетие данные подтверждают, что представление об абсолютно фатальном течении КСБ устарело: наличие или отсутствие олигоклональных полос, равно как и клинический подтип на момент дебюта, не позволяют надёжно предсказать исход заболевания, поскольку часть монофазных случаев спонтанно регрессирует, тогда как отдельные случаи прогрессируют несмотря на терапию. Опубликованы наблюдения полного клинического восстановления при быстром назначении высокодозной кортикостероидной терапии в дебюте заболевания, а также случаи длительного многолетнего наблюдения с рецидивирующе-ремиттирующим течением, сходным с классическим РС, что в ряде современных ретроспективных серий и обзоров литературы стало основанием для рассмотрения КСБ как одного из вариантов течения РС, а не строго самостоятельной нозологической единицы.

Патогенез

Причина образования специфичных для этой патологии концентрических колец демиелинизации, состоящих из истончённой и местами разрушенной миелиновой оболочки и неповреждённых цилиндров, окончательно не ясна. Ряд авторов высказывают мнение, что образование кольцевой демиелинизации отражает отличные от РС иммунологические механизмы, лежащие в основе формирования КСБ.

В исследованиях, проводимых Stadelmann C. с соавт. (2005) на основании результатов аутопсии 14 больных с КСБ, было обнаружено, что все свежие концентрические кольца сопровождаются паттерном демиелинизации, аналогичным повреждению тканей гипоксического типа в связи с высоким уровнем синтетазы оксида азота в макрофагах и микроглии. По краям активных очагов и в кольцах авторами был обнаружен разрушенный миелин, протеины которого (фактор 1 альфа, индуцируемый гипоксией, и тепловой шоковый протеин 70) вырабатываются олигодендроцитами и в меньшей степени — астроцитами и макрофагами. Исходя из нейропротективных эффектов данных протеинов, авторы предположили, что образование колец отражает ограничение дальнейшего разрушения миелина при КСБ. Эта гипотеза «гипоксического прекондиционирования» получила дальнейшее развитие: более позднее исследование подтвердило, что экспрессия HIF-1α повышена преимущественно в глиальных клетках за пределами края демиелинизирующих слоёв, а также в гипертрофированных астроцитах на внутренней стороне резецированных очагов и в олигодендроцитах недемиелинизированных слоёв; при этом такие астроциты экспрессируют хемокин CCL2 и/или интерлейкин-1β, индуцируемые HIF-1α и потенциально способствующие дальнейшей демиелинизации — то есть в основе слоистого паттерна поражения может лежать взаимодействие гипоксического прекондиционирования тканей с провоспалительными цитокинами, продуцируемыми глиальными клетками.

Существенно расширились представления об астроцитарном компоненте патогенеза. Одна из теорий начальных патологических событий при КСБ предполагает антитело-опосредованную астроцитопатию с потерей аквапорина-4 и коннексинов на мембране астроцитов, за которой следует опосредованное этими воспалительными механизмами повреждение олигодендроцитов уже в рамках антитело-независимого (вторичного, дегенеративного) этапа. Наблюдения о потере аквапорина-4 и аквапорина-1 в очагах КСБ даже при отсутствии выявляемых антител к этим структурам указывают на то, что повреждение астроцитов может играть в патогенезе более значимую роль, чем предполагалось ранее, сближая механизмы формирования очагов КСБ с патологией, характерной для оптиконевромиелита. Раздельные же паттерны распределения микроглии и макрофагов, описанные при сопоставлении концентрических (Бало) и ламеллярных очагов у пациентов с КСБ и с расстройствами спектра оптиконевромиелита, указывают на определённые различия в клеточных механизмах формирования слоистых поражений при этих двух состояниях, несмотря на их иммунопатологическое сходство.

Существует также гипотеза (Moore G.R., Neumann P.E., Suzuki K., Lijtmaer H.N. и соавт., 1985), согласно которой очаг при КСБ начинает развиваться из центральной сердцевины, где находится венула, а затем демиелинизирующая активность распространяется в окружающее вещество мозга из этого участка. Несмотря на то, что инициирующее болезнь триггерное событие неизвестно, показано, что из сердцевины центробежно распространяются лимфоциты и воспалительные факторы. Полярность демиелинизированных слоёв свидетельствует о том, что демиелинизирующая активность периодически реактивируется, а затем угасает, так как мигрирует из центра на периферию, запускаясь вновь, когда прибывает новая порция активирующих веществ. К возможным модуляторам иммунной активности относят многие цитокины, о некоторых из них известно, что их концентрации в крови больных периодически то повышаются, то понижаются. В то же время эта гипотеза не объясняет, почему концентрические очаги не встречаются столь же часто при классическом РС, очаги демиелинизации при котором также локализуются преимущественно вокруг венул. Отдельного упоминания заслуживает предложенная в последние годы альтернативная физико-химическая модель формирования слоистого рисунка очагов КСБ, основанная на аналогии с эффектом периодического осаждения Лизеганга — согласно этой модели, послойный паттерн поражения может возникать в результате процессов самоорганизации в повреждённой ткани мозга, аналогичных периодическому образованию колец осадка в химических системах, что рассматривается как дополняющее, а не исключающее объяснение по отношению к иммунологическим и сосудистым гипотезам.

К патофизиологическим механизмам формирования слоистых очагов при КСБ некоторые исследователи относят взаимодействие между гистотоксической гипоксией из-за избытка продукции промежуточных продуктов оксида азота и свободных радикалов, угнетающих функцию митохондрий, и последующей защитой ткани в результате экспрессии молекул предуготовленности ткани — HIF-1α, hsp70 (Stadelmann C., Ludwin S., Tabira T. и соавт., 2005).

Рентгенологические особенности

Характерной особенностью является развитие чередующихся полос демиелинизированного и миелинизированного белого вещества, которые выглядят как концентрические кольца или неправильные полосы высокого или низкого сигнала в зависимости от последовательности. К типичным признакам КСБ при МРТ относят концентрические кольца, напоминающие завитки или «спил дерева» на Т2- и Т1-взвешенных изображениях с чередованием структур изменённого и неизменённого в соответствующем режиме МР-сигнала. Важным моментом является незначительная выраженность масс-эффекта при достаточно большом объёме поражения и особенности локализации очагов, присущие демиелинизации. Внутривенное контрастирование при МРТ позволяет оценить активность процесса.

Данные крупной серии из 38 пациентов существенно детализировали динамику МРТ-картины КСБ: солитарные очаги наблюдались лишь в 26% случаев, тогда как более чем один активный сопутствующий очаг КСБ одновременно выявлялся у 45% пациентов, а у трети пациентов на исходной МРТ дополнительно определялись очаги, характерные для рассеянного склероза (в том числе соответствующие критериям Баркхофа у большинства из них). При выполнении серийных МРТ в течение месяца после первого исследования очаги радиально увеличивались с последовательным нарастанием числа T2-гиперинтенсивных колец в 52% случаев; изначально не накапливавшие контраст или накапливавшие его только в центре очаги впоследствии формировали одно или несколько накапливающих контраст колец либо неполные накапливающие контраст кольца. Также было отмечено несоответствие между расположением колец на картах измеряемого коэффициента диффузии (ADC), диффузионно-взвешенных изображениях и постконтрастных изображениях более чем в половине наблюдений — эти данные подчёркивают динамичный, многоэтапный характер формирования концентрических очагов и важность повторной МРТ-оценки при неоднозначной первичной картине.