Синдром CLIPPERS
Хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным усилением накоплением контрастного вещества в варолиевом мосту, реагирующее на терапию глюкокортикоидами (CLIPPERS / Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids).
Первое описание восьми случаев заболевания представлено в научной статье S. Pittock в 2010 году (Mayo Clinic College of Medicine, Соединенные Штаты Америки). В настоящее время в мире зарегистрировано около 50 случаев CLIPPERS-синдрома.
Этиология и патогенез
Причины синдрома CLIPPERS остаются неизвестными. В пользу иммунно-опосредованного воспалительного генеза заболевания говорят обнаружение при биопсии периваскулярных, Т-клеточных инфильтратов (преимущественно CD4-клетки) в очагах поражения, наличие контрастного усиления на МРТ (магнитно-резонансной томографии) и клинико-радиологический терапевтический ответ на иммуносупрессивную терапию.
Одной из черт синдрома CLIPPERS является преимущественное вовлечение в процесс периваскулярного пространства моста и прилежащих областей головного мозга. Это объясняется наличием аутоантигенных эпитопов в периваскулярных тканях моста. Учитывая анатомическое расположение малых интрааксиальных вен в стволе мозга, не исключается первичное воспаление в венозной системе. Ствол мозга предрасположен к различным иммунным атакам, примером могут служить энцефалит Бикерстаффа, болезнь Бехчета, рассеянный склероз.
Эффекторами воспаления при CLIPPERS-синдроме являются Т-лимфоциты с превалированием CD4 клеток. В ходе иммунного ответа представление антигенов происходит при участии главного комплекса гистосовместимости класса II (МСН II). С помощью МСН II CD4 Т-лимфоциты распознают продукты протеинов экзогенного происхождения, в то время как МСН I представляет эндогенные пептиды CD8 Т-лимфоцитам. Таким образом, при синдроме CLIPPERS имеется больше данных о механизме Т-клеточного ответа на антигены окружающей среды, чем на внутриклеточные антигены (внутриклеточные инфекции, аномальные белки при опухолевом процессе). Триггерные факторы иммунно-опосредованного ответа остаются невыясненными. В литературе имеются единичные работы, указывающие на ассоциацию данного синдрома с вирусными гепатитами, применением цитостатической терапии при лимфоме Ходжкина, предшествующей заболеванию вакцинацией против гриппа. В ряде случаев перед появлением неврологической симптоматики имела место вирусная инфекция с лихорадкой.
Клиническая картина
Наиболее частые симптомы в дебюте синдрома CLIPPERS — это атаксия и диплопия. Реже дебют представлен дизартрией, чувствительными расстройствами на лице. Встречаются такие проявления, как головокружение, тошнота, дизгевзия, тиннитус, нистагм, парестезии, чувствительные нарушения в конечностях, спастичность. У некоторых больных описаны кожные проявления — индуцированный аннулярный эритроматоз. Биопсия кожи выявляет лимфогистиоцитарный инфильтрат в дерме, подкожной клетчатке, расположенный периневрально. В большинстве случаев клинические симптомы развиваются подостро (в течение 3 дней — 3 месяцев). При этом они имеют тенденцию к быстрой прогрессии и утяжелению. Тем не менее, по данным литературы, летальные исходы при CLIPPERS-синдроме встречаются редко (течение заболевания, как правило, ремиттирующее), что, возможно, связано с проведением ГК-терапии.
С каждым новым описанием CLIPPERS-синдрома выявляются новые клинические (и радиологические) его проявления. Описаны случаи с парезом вертикального взора, «полуторным синдромом», межъядерной офтальмоплегией, параличом отводящего нерва, периферическим парезом мимических мышц, дистальным нарушением чувствительности в ногах, парестезиями в пальцах рук, в области волосистой части головы, гиперакузией, насильственным плачем, психотическим эпизодом с делюзиями, гипертензионным синдромом (утренние головная боль и рвота), тошнотой, икотой, онемением языка. Имеется наблюдение, в котором, помимо характерных для CLIPPERS-синдрома очагов, были обнаружены двусторонние очаги в красных ядрах, кольцевидно, а не диффузно, накапливающие контрастное вещество. У этого пациента в течение 6 месяцев медленно нарастали дизартрия и негрубая атаксия. Пульс-терапия метилпреднизолоном привела к исчезновению симптомов, однако в течение 3 дней после ее прекращения стали возникать пароксизмы дизартрии и дискоординации в конечностях. Эти эпизоды длились несколько секунд и повторялись более 20 раз в день. Назначение карбамазепина привело к полному их купированию. Подобные пароксизмальные проявления изредка встречаются при рассеянном склерозе, болезни Бехчета, стволовом энцефалите Бикерстаффа. Как полагают, они обусловлены эфаптической активацией демиелинизированных аксонов вокруг красных ядер, что приводит к временному блокированию мозжечково-таламокорковых связей.
Диагностика
Основана на нейровизуализационных исследованиях. Магнитно-резонансная томография выявляет точечные и тяжистые очаги поражения в мосту, гипоинтенсивные при сканировании в режиме Т1, гиперинтенсивные в режимах Т2 и FLAIR. При контрастном усилении очаги накапливают контраст. Такая специфическая МР-картина поражения моста носит название «соли с перцем». В дополнение к классической инфратенториальной локализации, описанной Pittock и его коллегами, в патологический процесс могут включаться и супратенториальные периваскулярные пространства. Также подобные очаги были найдены в мозжечке, среднем мозге, субкортикально-кортикальных областях обоих полушарий. Размер и количество очагов уменьшаются по мере увеличения расстояния очага от варолиева моста. Дополнительной находкой на магнитно-резонансной томографии можно считать лакунарные инфаркты, которые, как полагают некоторые исследователи, являются результатом распространения «периваскулярной болезни» — периваскулярного инфильтрата, способствующего окклюзии лентикостриарных сосудов.
Для диагностики синдрома CLIPPERS рекомендовано исследование ликвора, где обнаруживается повышенный титр антител против миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (анти-МОГ-АТ), β-2 микроглобулина, общего белка, небольшой лимфоцитарный плеоцитоз. В качестве дифференциальной диагностики с инфекционными, онкологическими заболеваниями, болезнями соединительной ткани используются микроскопическое, культуральное исследования ликвора, полимеразная цепная реакция, проточная цитометрия, определение уровня ангиотензин-превращающего фермента, антитела к кардиолипину, к β-2-гликопротеину, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антитела к аквапорину — 4, антинуклеарные антитела, в том числе антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).
Изображения взяты с radiopaedia.org
В 2017 г. W. Tobin и соавт. на основании анализа клинических, нейровизуализационных и патоморфологических признаков CLIPPERS-синдрома, а также ответа на терапию ГК модифицировали диагностические критерии этого заболевания, которые были предложены в 2012 г. N. Simon и соавт.
Они выделили следующие критерии:
Клинические:
- подостро развившиеся симптомы поражения варолиева моста и мозжечка, возможно (но необязательно), с другими признаками поражения ЦНС, такими как когнитивные нарушения или миелопатия;
- хороший ответ на терапию ГК;
- отсутствие вовлечения периферической нервной системы;
- отсутствие другого объяснения имеющейся симптоматики.
Нейровизуализационные:
- очаги, гомогенно накапливающие контрастное вещество, без масс-эффекта, преимущественно расположенные в варолиевом мосту и мозжечке, диаметром <3 мм;
- значительное уменьшение накопления контрастного вещества на фоне терапии ГК;
- площадь гомогенных очагов в режиме Т2 ВИ не должна существенно превышать площадь накопления контрастного вещества в режиме Т1 ВИ;
- очаги в спинном мозге, аналогичные в режимах Т1 ВИ и Т2 ВИ очагам в головном мозге.
Патоморфологические:
- значительная, преимущественно периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, и диффузная паренхиматозная инфильтрация с возможным вовлечением как белого, так и серого вещества;
- преимущественно Т-лимфоцитарная инфильтрация (CD4 и CD8) с макрофагами;
- отсутствие демиелинизации или фокальная вторичная демиелинизация;
- отсутствие другого лучшего объяснения имеющихся изменений.
- Установить диагноз достоверного CLIPPERS-синдрома позволяет только наличие всех представленных критериев. Если имеются лишь клинические и нейровизуализационные признаки, следует диагностировать возможный CLIPPERS-синдром. Предлагаемые диагностические критерии могут не полностью отражать весь спектр возможных при этом заболевании изменений и требуют дальнейшего уточнения.
«Красными флажками» при подозрении на CLIPPERS-синдром являются:
- отсутствие ответа на терапию ГК;
- отсутствие таких характерных признаков, как дизартрия и атаксия;
- отсутствие очагов в варолиевом мосту, выявляемых при МРТ;
- острое развитие;
- гипертермия;
- угнетение сознания;
- эпилептические припадки в дебюте болезни;
- менингизм;
- потеря массы тела;
- наличие экстраневральной патологии;
- плеоцитоз в ЦСЖ >100/мл3;
- выявление злокачественных клеток в ЦСЖ.
- Несмотря на вполне определенную картину CLIPPERSсиндрома (и наличие диагностических критериев), этот диагноз должен устанавливаться только при исключении других возможных причин. Ранняя диагностика CLIPPERS-синдрома чрезвычайно важна, так как правильная тактика лечения позволяет в значительной степени задержать развитие инвалидизации пациентов.
Дифференциальная диагностика данного синдрома должна проводиться с центральным понтинным миелинолизом, болезнью Бехчета, энцефалитом Бикерстаффа, инсультом, опухолями, метастазами рака, лимфомой, рассеянным склерозом с изолированным поражением моста. Поэтому тесное междисциплинарное сотрудничество неврологов и радиологов является залогом успеха в лечении пациентов.
Лечение
CLIPPERS-синдрома заключается в применении неселективных иммуносупрессоров (ИС), что обусловлено наличием в очагах как Т-, так и В-лимфоцитов. Рандомизированных контролируемых исследований, посвященных терапии CLIPPERS-синдрома, не проводилось в связи с редкостью этого заболевания. Наиболее часто применяют внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона в течение 5 дней с последующим переходом на длительный пероральный прием небольших (20 — 30 мг) доз преднизолона, что позволяет эффективно предупреждать развитие новых обострений. Длительность приема ГК индивидуальна — терапия должна продолжаться до достижения клинико-радиологического эффекта. Как полагают, назначение ГК в комбинации с иммуномодуляторами или ИС (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, ритуксимаб) окажется более действенным, чем использование только ГК. Такое сочетание, вероятно, позволит снизить дозы ИС, что приведет к уменьшению нежелательных явлений. На фоне постоянной ИС-терапии возможно достижение стойкого положительного эффекта. Кроме того, есть опыт применения интерферона β 1А в лечении синдрома CLIPPERS. В литературе описываются единичные случаи эффективного лечения гидроксихлорохином, а также комбинацией противотуберкулезных препаратов, без назначения ГК-терапии.