Это быстро прогрессирующее фатальное нейродегенеративное заболевание, ключевым патогенетическим звеном которого является гибель нейронов, индуцированная прионовыми белками. Заболевание приводит к быстро прогрессирующему слабоумию и смерти обычно в течение года от начала. Подавляющее большинство носит спорадический характер, но изредка встречаются семейные и приобретенные формы.

История

1920-1921 годы: Болезнь была впервые описана немецкими неврологами Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Якобом. Крейтцфельдт в 1920 году описал случай женщины, страдающей прогрессирующей деменцией и другими неврологическими симптомами. В следующем году Якоб описал еще несколько случаев, включая характерные патоморфологические изменения в мозге.

1930-е – 1950-е годы: В этот период было зарегистрировано больше случаев заболевания, что позволило выделить его как отдельную нозологическую единицу. Однако природа заболевания оставалась загадкой.

1960-е – 1970-е годы: Значительный прогресс в изучении БКЯ был достигнут благодаря исследованиям Курта Янишека и других ученых, которые изучали куру — прионовую болезнь у племени Форэ в Новой Гвинее. Эти исследования помогли установить сходство между куру и БКЯ.

1982 год: Станли Прузинер ввел термин “прион” (белковая инфекционная частица) и предложил гипотезу о том, что прионы являются причиной БКЯ и других прионовых заболеваний. Это открытие кардинально изменило наше понимание инфекционных заболеваний и привело к новому направлению в биомедицинских исследованиях. В 1997 году Прузинер получил Нобелевскую премию по медицине за свои открытия.

Классификация и этиология

БКЯ подразделяется на несколько форм:

1. Спорадическая БКЯ: Наиболее распространенная форма, составляющая около 85% всех случаев. Её причина неизвестна, и она, как правило, поражает людей в возрасте около 60 лет.
2. Семейная (наследственная) БКЯ: Возникает в результате мутаций в гене PRNP, который кодирует прионный белок. Составляет около 10-15% случаев.
3. Ятрогенная БКЯ: Возникает в результате медицинских процедур, при которых происходит передача прионов от инфицированного человека (например, через инфицированные хирургические инструменты, трансплантацию роговицы или использование гормона роста, полученного из человеческой гипофизы).
4. Вариантная БКЯ: Связана с потреблением инфицированного говяжьего мяса и является формой болезни, связанной с эпидемией коровьего бешенства (болезнь Крейтцфельдта–Якоба).

Клиническая картина 

К основным клиническим проявлениям заболевания относятся: быстро прогрессирующие когнитивные нарушения, миоклонус, дистония, акинетикоригидный синдром, спастичность, гиперрефлексия, атаксия, зрительные расстройства, на поздних этапах заболевания акинетический мутизм. Примерно в трети случаев отмечаются эпилептические припадки. Средняя продолжительность жизни при спорадической форме БКЯ составляет около 5 мес; более 90% пациентов умирают в течение 1 года из-за аспирационной пневмонии в состоянии акинетического мутизма. Используемые в настоящее время диагностические критерии БКЯ включают быстро прогрессирующую деменцию, экстрапирамидно/ пирамидные и зрительные расстройства, миоклонус, мозжечковую атаксию, а также характерные изменения ЭЭГ в виде комплексов высокоамплитудных 2–3-фазных острых волн и положительный маркер белок 14-3-3 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Сложности диагностики БКЯ связывают с редкостью заболевания, клиническим полиморфизмом и недостаточной информированностью врачей.

Спорадическая форма (sCJD) является наиболее распространенной и классифицируется на подтипы на основе молекулярных маркеров: полиморфизма кодона 129 в гене прионного белка (PRNP) и типа устойчивого к протеазе прионного белка (PrP^Sc). Эта классификация важна для понимания клинических и патологических особенностей каждого подтипа.

Молекулярные Маркеры

1. Полиморфизм кодона 129 в PRNP:
   • Метионин (M)
   • Валин (V)
   • Возможные генотипы: MM, MV, VV.
2. Тип устойчивого к протеазе прионного белка (PrP^Sc):
   • Тип 1: 21 кДа
   • Тип 2: 19 кДа

Каждый подтип sCJD является результатом комбинации генотипа кодона 129 (M или V) и типа PrP^Sc (1 или 2). Кроме того, подтип MM2 имеет два варианта с отличительными гистопатологическими особенностями, которые влияют на кору головного мозга или таламус. Эти подтипы известны как MM2 кортикальный (MM2C) и MM2 таламический (MM2T).

Основные Подтипы sCJD

1. MM1 и MV1:
   • Клинические особенности: Быстро прогрессирующая деменция, атаксия, миоклонус.
   • Патологические особенности: Вакуолизация в коре головного мозга, тип 1 PrP^Sc (21 кДа).
   • Прогноз: Смерть обычно наступает в течение нескольких месяцев.
2. VV2:
   • Клинические особенности: Атаксия, менее выраженная деменция.
   • Патологические особенности: Спонгиоз в коре и глубоких структурах мозга, тип 2 PrP^Sc (19 кДа).
   • Прогноз: Средняя продолжительность жизни около одного года.
3. MV2:
   • Клинические особенности: Атаксия, деменция.
   • Патологические особенности: Спонгиоз в коре и мозжечке, тип 2 PrP^Sc (19 кДа).
   • Прогноз: Продолжительность жизни варьируется.
4. MM2 (кортикальный и таламический подтипы):
   • MM2 кортикальный (MM2C):
     • Клинические особенности: Преимущественно деменция.
     • Патологические особенности: Вакуолизация в коре, тип 2 PrP^Sc (19 кДа).
   • MM2 таламический (MM2T):
     • Клинические особенности: Боль, нарушения сна.
     • Патологические особенности: Поражение таламуса, тип 2 PrP^Sc (19 кДа).
5. VV1:
   • Клинические особенности: Редкий вариант с различными проявлениями.
   • Патологические особенности: Менее изучены, тип 1 PrP^Sc (21 кДа).
   • Прогноз: Мало данных для точной оценки.

Смешанные Типы

Существуют также смешанные типы, где в одном случае могут быть представлены оба типа PrP^Sc (1 и 2). Эти случаи сложны для классификации и часто требуют дополнительного изучения.

Молекулярная классификация sCJD играет ключевую роль в диагностике и прогнозировании течения болезни. Различные подтипы sCJD демонстрируют уникальные клинические и патологические характеристики, понимание комбинаций генотипа кодона 129 и типа PrP^Sc позволяет не только более точно диагностировать sCJD, но и способствует лучшему пониманию механизма развития этой сложной и неизлечимой болезни.

Имеется несколько фенотипов заболевания:

• Вариант Хайденхайна спорадической БКЯ является отчетливым клиническим проявлением ряда молекулярных подтипов (MM1 и MM2C), в которых преобладают чисто зрительные нарушения на ранних стадиях заболевания.
• Вариант Браунелла-Оппенгеймера проявляется изолированной мозжечковой атаксией. Результаты ЭЭГ у пациентов с фенотипом Браунелла-Оппенгеймера обычно показывают отсутствие периодических комплексов с резкими волнами (PSWCs). Белок 14-3-3 повышен в анализе ликвора.
• Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба проявляется в основном психиатрическими симптомами (такими как депрессия) и сенсорными симптомами (дизестезии или парестезии).

Диагностика 

БКЯ приводит к губкообразной дегенерации головного мозга, которая, как полагают, вызвана превращением нормального прионного белка в белковые инфекционные частицы, которые накапливаются внутри и вокруг нейронов и приводят к гибели клеток. Стоит обратить внимание на следующие особенности:

• Электроэнцефалография может выявить характерные паттерны, такие как периодические комплексы острых и медленных волн.
• Анализ цереброспинальной жидкости: Тест на 14-3-3 белок может быть положительным.

• S100 представляет собой семейство цитоплазматических кальций-связывающих белков, экспрессируемых во многих клеточных линиях, на которые можно нацеливаться с помощью иммуногистохимии. Окрашивание на S100 полезно для характеристики ряда опухолей, включая злокачественную меланому, глиальные опухоли, нейрогенные опухоли (например, шванномы и нейрофибромы), мезенхимальные опухоли (например, хондромы, хондросаркомы, липосаркомы, некоторые остеогенные саркомы) и некоторые гистиоцитарные опухоли

• Так же в спинномозговой жидкости можно выявить патогмоничного прионного белка, его специфичность выше чем белка 14-3-3.
• Генетическое тестирование: Для выявления мутаций в гене PRNP.

До недавнего времени «золотым стандартом» верификации диагноза БКЯ являлась биопсия головного мозга, позволяющая выявить характерные изменения в мозговой ткани в виде мелких вакуолей в телах нейронов, из-за чего ткань мозга приобретает губчатый вид, пролиферации клеток глии при отсутствии признаков воспаления. При электронной микроскопии возможно обнаружение прионных палочек, являющихся патогномоничным признаком заболевания. Указанные морфологические изменения отмечаются в коре головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке и верхних отделах ствола мозга. Однако в случаях БКЯ биопсия мозга не нашла широкого применения в клинической практике из-за инвазивности метода, сложности санитарной обработки оборудования и утилизации биоматериалов, связанных с высокой устойчивостью прионов, а также вследствие небольшого объема биоптата мозговой ткани, что может быть причиной ложноотрицательных результатов морфологического и иммуногистохимического исследования.

Однако в настоящее все больше распространена МРТ диагностика данного заболевания, по причине выявления специфических изменений, наиболее информативными являются последовательность DWI, которая демонстрирует повышенный сигнал более заметный, чем изменения T2 / FLAIR. Сигнальные аномалии при дебюте могут быть незаметными, но становятся более выраженными по мере прогрессирования заболевания.

Характеристики МР-сигналов включают в себя следующее:

FLAIR

• Симптом «подушки»: двустороннее симметричное повышение интенсивности сигнала задних отделов таламусов.
• Симптом «хоккейной клюшки»: симметричное повышение интенсивности сигнала от бледных шаров и таламусов.

DWI

• Прогрессирующее повышение интенсивности сигнала от коры больших полушарий гирального характера (симптом «корковой ленты»).
• Изменения сигнала на ДВИ может не выявляться на поздней стадии заболевания.

ADC: вариабельная и зависит от стадии заболевания.

T1ВИ:  высокий сигнал от бледного шара.

T1ВИ+C: накопления контраста не отмечается

На ПЭТ с фтором-18-ФДГ выявляют гипометаболизм в пораженных областях.