Статьяblog-epilepsy

Туберозный склероз (ТС) – генетически детерминированное заболевание, с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся полисистемным поражением. Основным клиническим признаком заболевания является возникновение доброкачественных опухолей (гамартом) в любой системе органов. Заболеваемость оценивается как 1 на 6 000 новорожденных. Болезнь затрагивает более одного миллиона людей по всему миру. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и вызванной этим патологической активацией киназы mTOR.( Мишень рапамицина млекопитающих (англ. mammalian target of rapamycin (mTOR)) Киназа является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток, повышение ее активности приводит к аберрантным связям аксонов и дендритов, увеличению размеров нейронов, снижению миелинизации и возникновении синаптической дисфункции. Избыточная активация mTOR играет ключевую роль в патогенезе различных злокачественных новообразований, и не только при ТС.

Эпилепсия является наиболее распространенным неврологическим симптомом ТС, она возникает у 80% – 90% пациентов.  У пациентов с TC эпилепсия часто бывает тяжелой и фармакорезистентной.  Также отмечается высокий процент рецидивов приступов на фоне терапии.

Примерно 60% пациентов становятся невосприимчивыми к обычным противоэпилептическим препаратам, что подчеркивает необходимость в разработке более эффективных методов лечения. Раннее начало приступов и их фармакорезистентность определяют прогноз интеллектуального развития пациентов с ТС, таких как развитие умственной отсталости и расстройств аутистического спектра (РАС)

В экспериментальных моделях туберозного склероза ингибитор mTOR – рапамицин, продемонстрировал хороший противоопухолевый эффект. Эксперименты показали, что применение рапамицина и его производного эверолимуса приводило к нормализации размеров клеток головного мозга. Так же был обнаружен и противосудорожный эффект. Ингибиторы mTOR, улучшали синаптическую функцию, миелинизацию и поведенческий дефицит, включая функции обучения, памяти и аутистические свойства.  В 2007 году была инициирована I-II фаза клинических испытаний  другого ингибитора mTOR -эверолимуса при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах (СЭГА), ассоциированных с туберозным склерозом. Первое исследование носило название EXIST-1 (Examining everolimus in a Study of TSC, в переводе с англ. – исследование эверолимуса при туберозном склерозе), второе (EXIST-2) (2017 год) – было посвящено лечению эверолимусом ангимиолипом почек (АМЛ). При проведении 2-х вышеуказанных исследованиях наряду с уменьшением размеров СЭГА и ангиомиолипом почек было выявлено положительное влияние эверолимуса на снижение частоты эпилептических приступов. Поэтому позже было инициировано исследование по эффективности эверолимуса в качестве дополнительной терапии эпилептических приступов у пациентов с туберозным склерозом, получившее название EXIST-3.    Результаты исследования EXIST-3 показали, что эверолимус приводит к статистически и клинически значимому снижению числа эпилептических приступов у пациентов с ТС. Основываясь на положительных результатах этого исследования,  Европейская медицинская ассоциация (ЕМА) зарегистрировала эверолимус в качестве вспомогательного средства для лечения фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом.

В Российской Федерации эверолимус был зарегистрирован в 2012 году в качестве лечения СЭГА и АМЛ, ассоцированных с ТС. А с 2017 года эверолимус стал применяться и при фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с ТС у пациентов старше 2-х лет. Наше учреждение принимало участие во всех трех исследованиях по эффективности эверолимуса и является референсным центром по оказанию помощи детям с ТС. Поэтому нам представляется интересным обобщение нашего опыта применения эверолимуса в условиях обычной клинической практике при фармакорезисетной эпилепсии ассоциированной с ТС.

Материалы и методы.

Исследование носило открытый наблюдательный ретроспективный характер. В период с ноября 2016 года по декабрь 2018 года ретроспективно проведен анализ 89 историй болезни пациентов с эпилепсией, ассоциированной с туберозным склерозом, получавших эверолимус и наблюдавшихся в отделении психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е.  Вельтищева ФГБУВО РНИМУ им. Н.Н. Пирогова.  Большей части пациентов с эпилепсией эверолимус назначался по показанию прогрессирования опухолей (СЭГА и АМЛ). Поэтому пациенты были разделены на 3 группы: препарат назначался по показанию СЭГА (n=64), фармакорезистентной эпилепсии (ФРЭ) (n=17) и АМЛ (n=8). Показания к применению эверолимуса в разных возрастных группах приведены на рис. 1. Среди пациентов мальчиков было (n=45),  девочек (n=44).

image 4
Показания к назначению эверолимуса (СЭГА, АМЛ, ФРЭ) в разных возрастных группах.
СЭГА – субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, ФРЭ – фармакорезистентная эпилепсия, АМЛ – ангиомиолипома.

 

Фармакорезистентность эпилепсии оценивалась в соответствии с общепризнанными критериями резистентности (P. Kwan и M.J. Brodie),  при котором невозможно достичь контроля над приступами при использовании двух «адекватных» схем применения противосудорожных препаратов в качестве монотерапии или комбинации.

 В случае эпилепсии при ТС признание резистентности должно проводится в кратчайшие сроки после установления диагноза эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом, в связи с тем, что эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у трети больных ТС.

Эверолимус назначался как дополнение к уже применяемой противосудорожной терапии, при этом в течение периода наблюдения состав и дозы препаратов не менялись. В целом пациенты получали от одного до трех противоэпилептических препаратов. В группе ФРЭ 58,8% пациентов получали комбинацию из трех противосудорожных препаратов. Эверолимус назначался из расчета средней терапевтической  дозы  – 8  мг/м2.  Средний возраст назначения препарата в группе фармакорезистентной эпилепсии –  5 лет. Разброс возвратной категории пациентов варьировал от нескольких месяцев до 38 лет.  Назначение эверолимуса преобладало в возрастном диапазоне у пациентов до 6 лет n=59 (66,3%). Демографические характеристики пациентов и данные по их эпилепсии приведены в таблице 1. 

ХарактеристикаФРЭ n=17/89 (19,1%) СЭГА n=64/89 (71,9%)АМЛ n=8/89 (9%)
Женский пол10 (58,8%)30 (46,9%)5 (62,5%)
Мужской пол7 (41,2 %)34 (53,1%)3 (37,5%)
Младше 6 лет13(76,5%)45(70,3%)1(12,5%)
Старше 6 лет 4(23,5%)19(29,7%)7(87,5%)
Медиана дебюта эпилепсии4,7 месяцев 18,45 месяцев (1,5 лет)36,8 месяцев (3,1 года)
Фокальные приступы9 (52,9%)44 (68,8%)7 (87,5%)
Эпилептические спазмы8 (47,1%)20 (31,2%)1 (12,5%)
Количество сопутствующих ПЭП   
11 (5,9%)17 (26,6%)3 (37,5%)
25 (29,4%)23 (35,9%)4 (50%)
310 (58,8%)19 (29,7%)1 (12,5%)
41 (5,9 %)5 (7,8 %)0 (0%)
Демографическая и клиническая характеристика пациентов в группе исследования (n=89), получавшей эверолимус.

 

Оценка эффективности проводилась через 12 месяцев с момента назначения эверолимуса. К пациентам, ответившим на терапию эверолимусом, относились те, у кого прекращались эпилептические приступы или их частота сокращалась на 50% и больше.  Дополнительно анализировался процент пациентов с полным прекращением приступов, а также со снижением частоты приступов менее, чем на 50%. Число приступов оценивалось по дневникам приступов, которые вели родители ребенка. При невозможности очного визита, допускался визит «телефонный», во время которого проводилась оценка эффективность и переносимость препарата. Оценка переносимости проводилась на основании активных жалоб пациентов и их родителей.

Статистическую обработку проводили в программе «Excel-Windows-2019. Анализ данных носит описательный и систематический характер. Проводился анализ эффективности , переносимости, побочное действие терапии а так же сравнение групп  процента респондеров.

Результаты исследования.

Эффективность эверолимуса. Процент респондеров  в общей группе пациентов составил 29/89  или 32,5%. При этом полное прекращение приступов отмечалось  у 11/89 (12,3%), сокращение числа приступов на 50% и более – у18/89 (20,2%). Число приступов не сокращалось или сокращалось менее, чем на 50% у  47/89(52,8%) и 13/89 (14,6%), соответственно

Эффективность препарата в отдельных группах исследования приведена в табл. 2

Эффективность     ФРЭ (n=17)       СЭГА  (n=64)АМЛ (n=8)Всего ( n=89)
Отсутствие приступов  (100%)3 (17,6%)7 (11%)1 (12,5%)11 (12,3%)
Снижение числа приступов на 50% и более6 (35,3%)9 (14%)3 (37,5%)18(20,2%)
Снижение числа приступов менее 50%3 (17,6%)9 (14%)1 (12,5%)13(14,6%)
Без эффекта5 (29,5%)39 (61%)3 (37,5%)47(52,8%)
Эффективность эверолимуса в лечении эпилепсии при ТС в разных группах исследования (n=89)

Переносимость эверолимуса. Большинство пациентов   получавших эверолимус, испытали хотя бы один побочный эффект. Наиболее частым из них и основной причиной кратковременно снижения дозы или прерывания приема препарата был стоматит – у 36/89 (40,5%). Также отмечались побочные проявления в виде повышение трансаминаз и температуры, бронхиты, диарея, нарушение менструального цикла, сыпь на руках, протеинурия (табл.3). Большая часть побочных эффектов имела легкую или среднюю степень тяжести, они  купировались  либо  снижением  дозы, либо коротким перерывом в приеме препарата и не требовали дополнительного лечения.  Развитие побочных эффектов наиболее часто происходило в первый год приема препарата. Далее, с каждым годом лечения, частота их развития снижалась.

Побочные эффектыЧастота n (%)
Стоматит36 (40,5%)
Частые ОРВИ21(23,6%)
Повышение трансаминаз4(4,5%)
Повышение температуры4(4,5%)
Хронический бронхит4(4,5%)
Диарея3 (3,5%)
Нарушение менструального цикла 2(2,2%)
Пневмония2(2,2%)
Сыпь на руках2(2,2%)
Протеинурия2 (2,2%)
Побочные эффекты отсутствовали9 (10,1%)
Частота побочных эффектов эверолимуса (n=89)

Наиболее неблагоприятные события отмечались у двоих пациентов в связи с развитием пневмонии (2,2%). На короткое время препарат был отмен, после излечения от воспалительного заболевания, прием эверолимуса восстановлен.  У 9 (10,1%) пациентов, побочных проявлений на прием препарата не отмечалась вовсе.

Обсуждение полученных результатов:

ТС является мультисистемным заболеванием. Эверолимус – препарат, воздействующий на основное патогенетическое звено, соответственно может оказывать позитивное воздействие на разные опухоли и разные системы органов: кожа, сердце , почки,  и так далее, и все это у одного пациента. Назначая препарат по показанию опухолей головного мозга или почек, мы можем получить положительный эффект по эпилепсии , что и доказывает наше исследование. Применение эверолимуса позволило добиться исчезновение приступов у 11 (12,3%), причем процент респондеров по назначению АМЛ составил 50 %  в отличие от  группы СЭГА – 25%. Дозы препаратов при АМЛ и СЭГА разные, вероятнее в этом причина разного уровня респондеров. Доза препарата по показанию АМЛ составляет 10 мг в сутки, в отличие от СЭГА, назначается из расчета средней терапевтической  дозы  – 8  мг/м2.

При сравнении с исследованием с EXIST-3  где было включено 366 пациентов в котором терапия эверолимусом так же проводилась в течение 2х лет. 117 из них получали низкие дозы эверолимуса ( от 3– до 7 нг / мл), 130 пациентов получали «высокие» дозы (от 9 – до 15 нг / мл), 119 пациентов получали плацебо [14]. Отсутствие приступов к концу второго года отмечалось у 11,11%. В нашем исследовании прекращение приступов отмечалось примерно у такого же процента пациентов – у 11/89 (12,3%).

В EXIST-3   процент респондеров составляет 51,11% , что несколько ниже  при проведении нашего исследования 52,9% .

Как в EXIST-3, так и в нашем исследовании среди побочных явлений преобладал стоматит 40,5%.  Процент развития пневмонии в нашем исследовании незначительно выше 2,2 %, чем в зарубежном 1,7%.

Таким образом, в открытом наблюдательном ретроспективном исследовании была продемонстрирована существенная польза непрерывного применения препарата в течение двух лет. Несмотря на общеизвестные ограничения дизайна открытых наблюдательных исследований (особенно ретроспективных), наше исследование подтверждает целесообразность лечения резистентных судорог при ТС m-TOR ингибитором. Нам представляется важным и факт дополнительной противосудорожной эффективности эверолимуса у пациентов с опухолями головного мозга и почек. К сожалению вопрос о длительности приема препарата остается открытым.  Мы до сих пор не знаем в течение какого периода продолжать терапию  в случаях наличия  ремиссии по приступам, каков процент рецидивов после отмены эверолимуса. Необходимы дальнейшие исследования, результаты которых позволят ответить на эти вопросы.

Выводы:

Эверолимус существенно расширяет возможности врача в лечении фармакорезистентной эпилепсии при ТС

Назначая эверолимус по другим показаниям (СЭГА, АМЛ) мы можем получить дополнительную эффективность в виде облегчения течения эпилепсии

АВТОР: Григорьева Антонина Васильевна
 Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!