СЭГА – субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, ФРЭ – фармакорезистентная эпилепсия, АМЛ – ангиомиолипома.
Фармакорезистентность эпилепсии оценивалась в соответствии с общепризнанными критериями резистентности (P. Kwan и M.J. Brodie), при котором невозможно достичь контроля над приступами при использовании двух «адекватных» схем применения противосудорожных препаратов в качестве монотерапии или комбинации.
В случае эпилепсии при ТС признание резистентности должно проводится в кратчайшие сроки после установления диагноза эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом, в связи с тем, что эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у трети больных ТС.
Эверолимус назначался как дополнение к уже применяемой противосудорожной терапии, при этом в течение периода наблюдения состав и дозы препаратов не менялись. В целом пациенты получали от одного до трех противоэпилептических препаратов. В группе ФРЭ 58,8% пациентов получали комбинацию из трех противосудорожных препаратов. Эверолимус назначался из расчета средней терапевтической дозы – 8 мг/м2. Средний возраст назначения препарата в группе фармакорезистентной эпилепсии – 5 лет. Разброс возвратной категории пациентов варьировал от нескольких месяцев до 38 лет. Назначение эверолимуса преобладало в возрастном диапазоне у пациентов до 6 лет n=59 (66,3%). Демографические характеристики пациентов и данные по их эпилепсии приведены в таблице 1.
| Характеристика | ФРЭ n=17/89 (19,1%) | СЭГА n=64/89 (71,9%) | АМЛ n=8/89 (9%) |
| Женский пол | 10 (58,8%) | 30 (46,9%) | 5 (62,5%) |
| Мужской пол | 7 (41,2 %) | 34 (53,1%) | 3 (37,5%) |
| Младше 6 лет | 13(76,5%) | 45(70,3%) | 1(12,5%) |
| Старше 6 лет | 4(23,5%) | 19(29,7%) | 7(87,5%) |
| Медиана дебюта эпилепсии | 4,7 месяцев | 18,45 месяцев (1,5 лет) | 36,8 месяцев (3,1 года) |
| Фокальные приступы | 9 (52,9%) | 44 (68,8%) | 7 (87,5%) |
| Эпилептические спазмы | 8 (47,1%) | 20 (31,2%) | 1 (12,5%) |
| Количество сопутствующих ПЭП | |||
| 1 | 1 (5,9%) | 17 (26,6%) | 3 (37,5%) |
| 2 | 5 (29,4%) | 23 (35,9%) | 4 (50%) |
| 3 | 10 (58,8%) | 19 (29,7%) | 1 (12,5%) |
| 4 | 1 (5,9 %) | 5 (7,8 %) | 0 (0%) |
Оценка эффективности проводилась через 12 месяцев с момента назначения эверолимуса. К пациентам, ответившим на терапию эверолимусом, относились те, у кого прекращались эпилептические приступы или их частота сокращалась на 50% и больше. Дополнительно анализировался процент пациентов с полным прекращением приступов, а также со снижением частоты приступов менее, чем на 50%. Число приступов оценивалось по дневникам приступов, которые вели родители ребенка. При невозможности очного визита, допускался визит «телефонный», во время которого проводилась оценка эффективность и переносимость препарата. Оценка переносимости проводилась на основании активных жалоб пациентов и их родителей.
Статистическую обработку проводили в программе «Excel-Windows-2019. Анализ данных носит описательный и систематический характер. Проводился анализ эффективности , переносимости, побочное действие терапии а так же сравнение групп процента респондеров.
Результаты исследования.
Эффективность эверолимуса. Процент респондеров в общей группе пациентов составил 29/89 или 32,5%. При этом полное прекращение приступов отмечалось у 11/89 (12,3%), сокращение числа приступов на 50% и более – у18/89 (20,2%). Число приступов не сокращалось или сокращалось менее, чем на 50% у 47/89(52,8%) и 13/89 (14,6%), соответственно
Эффективность препарата в отдельных группах исследования приведена в табл. 2
| Эффективность | ФРЭ (n=17) | СЭГА (n=64) | АМЛ (n=8) | Всего ( n=89) |
| Отсутствие приступов (100%) | 3 (17,6%) | 7 (11%) | 1 (12,5%) | 11 (12,3%) |
| Снижение числа приступов на 50% и более | 6 (35,3%) | 9 (14%) | 3 (37,5%) | 18(20,2%) |
| Снижение числа приступов менее 50% | 3 (17,6%) | 9 (14%) | 1 (12,5%) | 13(14,6%) |
| Без эффекта | 5 (29,5%) | 39 (61%) | 3 (37,5%) | 47(52,8%) |
Переносимость эверолимуса. Большинство пациентов получавших эверолимус, испытали хотя бы один побочный эффект. Наиболее частым из них и основной причиной кратковременно снижения дозы или прерывания приема препарата был стоматит – у 36/89 (40,5%). Также отмечались побочные проявления в виде повышение трансаминаз и температуры, бронхиты, диарея, нарушение менструального цикла, сыпь на руках, протеинурия (табл.3). Большая часть побочных эффектов имела легкую или среднюю степень тяжести, они купировались либо снижением дозы, либо коротким перерывом в приеме препарата и не требовали дополнительного лечения. Развитие побочных эффектов наиболее часто происходило в первый год приема препарата. Далее, с каждым годом лечения, частота их развития снижалась.
| Побочные эффекты | Частота n (%) |
| Стоматит | 36 (40,5%) |
| Частые ОРВИ | 21(23,6%) |
| Повышение трансаминаз | 4(4,5%) |
| Повышение температуры | 4(4,5%) |
| Хронический бронхит | 4(4,5%) |
| Диарея | 3 (3,5%) |
| Нарушение менструального цикла | 2(2,2%) |
| Пневмония | 2(2,2%) |
| Сыпь на руках | 2(2,2%) |
| Протеинурия | 2 (2,2%) |
| Побочные эффекты отсутствовали | 9 (10,1%) |
Наиболее неблагоприятные события отмечались у двоих пациентов в связи с развитием пневмонии (2,2%). На короткое время препарат был отмен, после излечения от воспалительного заболевания, прием эверолимуса восстановлен. У 9 (10,1%) пациентов, побочных проявлений на прием препарата не отмечалась вовсе.
Обсуждение полученных результатов:
ТС является мультисистемным заболеванием. Эверолимус – препарат, воздействующий на основное патогенетическое звено, соответственно может оказывать позитивное воздействие на разные опухоли и разные системы органов: кожа, сердце , почки, и так далее, и все это у одного пациента. Назначая препарат по показанию опухолей головного мозга или почек, мы можем получить положительный эффект по эпилепсии , что и доказывает наше исследование. Применение эверолимуса позволило добиться исчезновение приступов у 11 (12,3%), причем процент респондеров по назначению АМЛ составил 50 % в отличие от группы СЭГА – 25%. Дозы препаратов при АМЛ и СЭГА разные, вероятнее в этом причина разного уровня респондеров. Доза препарата по показанию АМЛ составляет 10 мг в сутки, в отличие от СЭГА, назначается из расчета средней терапевтической дозы – 8 мг/м2.
При сравнении с исследованием с EXIST-3 где было включено 366 пациентов в котором терапия эверолимусом так же проводилась в течение 2х лет. 117 из них получали низкие дозы эверолимуса ( от 3– до 7 нг / мл), 130 пациентов получали «высокие» дозы (от 9 – до 15 нг / мл), 119 пациентов получали плацебо [14]. Отсутствие приступов к концу второго года отмечалось у 11,11%. В нашем исследовании прекращение приступов отмечалось примерно у такого же процента пациентов – у 11/89 (12,3%).
В EXIST-3 процент респондеров составляет 51,11% , что несколько ниже при проведении нашего исследования 52,9% .
Как в EXIST-3, так и в нашем исследовании среди побочных явлений преобладал стоматит 40,5%. Процент развития пневмонии в нашем исследовании незначительно выше 2,2 %, чем в зарубежном 1,7%.
Таким образом, в открытом наблюдательном ретроспективном исследовании была продемонстрирована существенная польза непрерывного применения препарата в течение двух лет. Несмотря на общеизвестные ограничения дизайна открытых наблюдательных исследований (особенно ретроспективных), наше исследование подтверждает целесообразность лечения резистентных судорог при ТС m-TOR ингибитором. Нам представляется важным и факт дополнительной противосудорожной эффективности эверолимуса у пациентов с опухолями головного мозга и почек. К сожалению вопрос о длительности приема препарата остается открытым. Мы до сих пор не знаем в течение какого периода продолжать терапию в случаях наличия ремиссии по приступам, каков процент рецидивов после отмены эверолимуса. Необходимы дальнейшие исследования, результаты которых позволят ответить на эти вопросы.
Выводы:
Эверолимус существенно расширяет возможности врача в лечении фармакорезистентной эпилепсии при ТС
Назначая эверолимус по другим показаниям (СЭГА, АМЛ) мы можем получить дополнительную эффективность в виде облегчения течения эпилепсии