Болезнь Фабри
Это тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, относящееся к лизосомным болезням накопления. Она сопряжена с нарушениями метаболизма сфинголипидов и является одной из форм сфинголипидозов.
Синонимы: другой, менее распространенный вариант названия — болезнь Андерсона–Фабри. Причиной двух названий является тот факт, что данное заболевание было впервые описано в 1898 г. независимо друг от друга двумя дерматологами — Джоном Фабри в Германии и Вильямом Андерсоном в Англии.
Эпидемиология
Частота встречаемости, по разным источникам, составляет от 1:40000 до 1:117000 живых новорожденных. Однако, данные массового скрининга новорожденных, проведенного в Италии, показали, что частота этого заболевания намного выше и составляет 1:3100 детей.
Тип наследования: Х-сцепленный, в связи с чем клинические проявления чаще встречаются у лиц мужского пола. В отличие от других заболеваний с подобным типом наследования женщины-носительницы мутантного гена болезни Фабри могут иметь клиническую картину заболевания, в некоторых случаях не менее тяжелую, чем у гемизиготных мужчин. Эта особенность болезни Фабри, возможно, связана с феноменом инактивации «здоровой» Х-хромосомы.
Этиология и патогенез
Причиной заболевания являются разнообразные мутации в гене GLA. Недостаточность лизосомального фермента -галактозидазы А, кодируемого GLA, вызывает аккумуляцию нейтрального сфинголипида глоботриаозилцерамида (Gb3) в лизосомах эндотелиальных, периваскулярных, гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, ганглиоцитов вегетативной нервной системы, эпителиальных клеток почечных клубочков и канальцев, кардиомиоцитов, гистиоцитарных и ретикулярных клеток соединительной ткани, а также в роговице, что приводит к нарушениям функций сердечно-сосудистой системы, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, кожи, органов зрения и слуха.
Клиническая картина
Нервная система: невропатические боли в виде хронических акропарестезий и/или «кризов Фабри», ангидроз и гипогидроз (отсутствие потоотделения), реже гипергидроз, гипертермия; у взрослых пациентов — ишемические и геморрагические инсульты, транзиторные ишемические атаки.
Почки: в дебюте — микропротеинурия и микроальбуминурия; постепенное прогрессирование поражения почек с развитием нефросклероза, хронической почечной недостаточности, во многом определяющей прогноз болезни.
Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма сердца (суправентрикулярная тахикардия, желудочковая экстрасистолия и пр.), повышение артериального давления, проявления гипертрофической кардиомиопатии, сердечная недостаточность.
Кожа: диффузная ангиокератома (мелкие, выступающие над поверхностью кожи безболезненные элементы темно-красного цвета, не исчезающие при надавливании) с преобладанием высыпаний в области бедер, пупка, ягодиц, нижней части живота и промежности. Реже встречаются лимфедема нижних конечностей, изменения плотности волос на теле.
Глаза: «мутовчатое» помутнение роговицы (так называемая вортексная кератопатия, или cornea verticillata) — изменение в роговице, напоминающее пучок листьев или лепестков на конце стебля; помутнение хрусталика в виде радиальной задней субкапсулярной катаракты (катаракта Фабри) и двусторонней передней капсулярной и подкапсулярной катаракты; конъюнктивальные аневризмы, отек зрительной сетчатки и/или диска зрительного нерва, атрофия зрительного нерва, а также расширение ретинальных сосудов.
Слух: нейросенсорная тугоухость, шум (звон) в ушах (одноили двусторонний), головокружение.
Желудочно-кишечный тракт: схваткообразные боли в животе, вздутие живота, неустойчивый стул, тошнота, рвота снижение аппетита и снижение веса.
Первые клинические проявления болезни Фабри чаще всего возникают в подростковом возрасте, реже — на первом десятилетии жизни. Ранними симптомами являются акропарестезии, гипертермия, гипогидроз, боли в животе. Поражение сердечно-сосудистой, центральной нервной систем; почечная недостаточность, диффузная ангиокератома развиваются позже и характерны для взрослых пациентов.
Молекулярно-генетическая диагностика
Доступна ДНК-диагностика: ген GLA картирован на длинном плече Х-хромосомы (участок Xq22). Дефекты гена GLA чрезвычайно разнообразны (описано более 585 мутаций), большинство из которых являются семейными.
Диагностика
Наличие типичной симптоматики и/или отягощенного генеалогического анамнеза.
Объективные лабораторные методы диагностики:
- энзимодиагностика (исследование активности -галактозидазы А в крови (лейкоциты), культуре кожных фибробластов или других биологических средах) и молекулярно-генетический анализ в мужской популяции;
- молекулярно-генетический анализ в женской популяции (уровень фермента -галактозидазы в крови у девочек и женщин не является информативным).
Дифференциальный диагноз:
- ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка, болезнь Рейно;
- «боли роста»;
- GM1-ганглиозидоз, гликопротеинозы (аспартатгликозаминурия, фукозидоз,
-маннозидоз, сиалидоз тип II);
- петехиальная сыпь при инфекционных заболеваниях;
- геморрагическая телеангиэктазия Вебера–Рандю–Ослера;
- ангиокератома Мибелли;
- множественный дефицит ферментов (галактосиалидоз, болезнь Канзаки).
Лечение
Патогенетическое: ферментозаместительная терапия для лечения болезни Фабри (агалсидаза альфа — Реплагал, агалсидаза бета — Фабразим). Агалсидаза альфа применяется в дозировке 0,2 мг/кг, агалсидаза бета — в дозировке 1 мг/кг.
Симптоматическое: анальгетики, НПВС и антиконвульсанты (прегабалин, габапентин, дифенилгидантоин, карбамазепин и др.), местноанестезирующие средства (пластыри с лидокаином) при болевом синдроме, антиаритмические и гипотензивные препараты; имплантация искусственных водителей ритма, коронарное шунтирование при симптомах поражения сердечно-сосудистой системы; гемодиализ и/или трансплантация почек при почечной недостаточности; применение слуховых аппаратов при нарушениях слуха.
Прогноз болезни Фабри для выздоровления неблагоприятный. Прогноз для жизни во многом зависит от степени повреждения органов (в особенности, почек, ЦНС, сердца) на момент установления диагноза и от своевременного назначения ферментозаместительной и симптоматической терапии.