Дисплазии скелета – это разнородная группа состояний, проявляющихся нарушением развития костной системы. Она охватывает более 400 видов различных нарушений. Скелетные дисплазии первично можно диагностировать на основании клинических и рентгенологических данных. Однако, учитывая, что большинство подобных заболеваний имеют генетическую природу, желательно в каждом случае подтверждать диагноз молекулярно-генетически. Существуют различные подходы к этому – от исследования одного конкретного гена до расширенных геномных методов с использованием секвенирования следующего поколения.

Обнаружение каузативного генетического варианта позволяет наиболее точно установить диагноз, определить форму дисплазии, предпринять действия

по профилактике осложнений основного заболевания, оценить прогноз для пациента, а также для всей семьи. В статье впервые в отечественной литературе приведено описание редкой формы прогрессирующей диафизарной дисплазии, или болезни Камурати– Энгельмана (БКЭ) (OMIM 131300) с полным молекулярно-генетическим подтверждением диагноза.

Клиническое наблюдение

Пациент А., мужского пола, возраст на момент обращения – 7 лет, этническая принадлежность – чуваш.

В 2021 г. ребенок проходил обследование в детском психоневрологическом отделении ОСП НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ. От родителя получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического наблюдения (21.01.2021).

Основной диагноз: врожденная миопатия.

Сопутствующие заболевания: нарушение осанки по типу сколиоза. Плоско-вальгусные установки стоп. Гиперметромия слабой степени ОИ.

Предъявлял жалобы на нарушение походки, невозможность бегать и прыгать, трудности при подъеме по ступенькам.

При осмотре обращали на себя внимание дисгармоничное физическое развитие и дефицит массы тела вследствие диффузной гипотрофии (масса тела 19,5 кг (перцентиль <3%), рост/длина 126 см (перцентиль 50–75%), индекс массы тела 12,28 кг/м2). Ребенок не бегал, не прыгал, поднимался по лестнице приставным шагом, держась за поручни, имел миопатическую походку с элементами степажа, садился и сидел самостоятельно с кифозированной спиной. Были выявлены плосковальгусная деформация стоп, воронкообразная деформация грудной клетки, гипермобильность дистальных суставов кистей. Сила мышц верхних конечностей была снижена до 4 баллов, нижних конечностей – до 3 баллов. Отмечалось ограничение подвижности голеностопных суставов.

Анамнез: ребенок от III беременности, II срочных родов. Беременность протекала на фоне раннего токсикоза и анемии. Родился с массой тела 3790 г, длиной 58 см. Оценка по шкале APGAR 8/8 баллов.  Раннее психоречевое и физическое развитие в соответствии с возрастом, но субъективно замечали слабость мышц шеи.  Дебют заболевания – в возрасте 1,5 года. С начала самостоятельной ходьбы сформировалась походка по типу «утиной». С 3 лет появились боли в ногах, быстрая утомляемость, частые падения. Ребенок не научился бегать и прыгать.  Семейный анамнез ничем не примечателен. Наследственность по нервно-мышечным заболеваниям не отягощена. Родная сестра и две сводные здоровы.  Данные лабораторных исследований: уровень креатининфосфокиназы (КФК), активность кислой α-глюкозидазы (скрининг на болезнь Помпе) – в пределах референсных значений.

Результаты инструментальных исследований:

Заключение по электронейромиографии (ЭНМГ): скорость проведения по нервам не снижена, все параметры в пределах нормы.

Заключение по электрокардиограмме (ЭКГ): умеренная синусовая аритмия с тенденцией к тахикардии, частота сердечных сокращений 94–111 ударов в минуту. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника: ось грудного отдела позвоночника не отклонена. Ось поясничного отдела позвоночника не отклонена. Тела позвонков обычной формы, высота их равномерна, структура не нарушена. Межпозвонковые пространства равномерны.

Рентгенография тазобедренных суставов в прямой проекции: головка бедренных костей округлой формы с четкими контурами, высота справа 12 мм, слева – 13 мм. Суставные поверхности вертлужных впадин сформированы правильно. Ацетабулярный угол: справа – 90, слева – 100. Шеечно-диафизарный угол: справа – 160, слева – 150. Угол Шарпа: справа – 47, слева – 44. Линии Шентона, Омбредана, Кальве умеренно деформированы, больше справа. Заключение: вальгусная деформация тазобедренных суставов с нестабильностью.

Молекулярно-генетические исследования: Делеций в гене SMN1 не выявлено. Анализ панели генов, ассоциированных с врожденными мышечными дистрофиями: выявлен вариант неизвестной клинической значимости в гене COL6A2 – с.791 G>A. Для поиска второго варианта в гене COL6A2 был проведен анализ структуры мРНК методом RT-PCR РНК фибробластов с последующим секвенированием по Сэнгеру. При анализе всей кодирующей последовательности мРНК с 1-го по 28-й экзон не выявлено патогенных вариантов и аллельного дисбаланса. Таким образом, по результатам предварительного обследования диагноз врожденной миопатии не был подтвержден, не выявлено патогенных вариантов в гене SMN1, ассоциированном со спинальной мышечной атрофией, в гене COL6A2, ассоциированном с миопатией Бетлема и мышечной дистрофией Ульриха, выявлен вариант неопределенной клинической значимости. Миопатия Бетлема в связи с ее более поздней манифестацией не могла иметь отношения к клинической картине у пациента, а для проявлений мышечной дистрофии Ульриха со схожей симптоматикой недостаточно одного найденного генетического варианта.

Для поиска второго значимого варианта в гене COL6A2, а также для оценки наличия других патогенных и вероятно-патогенных вариантов ДНК и молекулярно-генетической верификации диагноза с учетом жалоб, анамнеза, результатов исследований пациенту было проведено полногеномное секвенирование ДНК. Секвенирование всего генома проводили с использованием платформы DNBSEQ-G400 с FCL PE150 и DNBSEQ-T7 с FCL PE200 в соответствии с протоколом производителя. Был выявлен и подтвержден методом прямого секвенирования по Сэнгеру патогенный генетический вариант – rs104894721 в гене TGFβ1 в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотной замене p.Arg218Cys (R218C).