Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, вакцинация – самый эффективный и безопасный способ профилактики инфекционных болезней, благодаря которому сохраняются миллионы жизней. В настоящее время разработаны вакцины против более 20 опасных для жизни болезней, и вакцинация ежегодно предупреждает от 3,5 до 5 млн смертей от таких заболеваний, как дифтерия, столбняк, коклюш, грипп и корь. Вакцинация имеет решающее значение в профилактике осложнений, снижении смертности от вакциноуправляемых инфекций, а также предупреждении эпидемий инфекционных заболеваний и признана самым экономически выгодным и доступным методом профилактики инфекционных заболеваний.

Особенно важна вакцинация для пациентов, страдающих хроническими болезнями, наличие которых уже является фактором, повышающим риск заражения вакциноуправляемыми инфекциями. Пациенты с врожденными и хроническими болезнями имеют более высокий риск тяжелого течения инфекций, последующего развития тяжелых осложнений и подвержены обострению основного заболевания на фоне инфекционного процесса. Риск развития осложнений также зависит от возраста ребенка и уже проведенных процедур вакцинации. Приоритетная вакцинация пациентов с разными хроническими болезнями – один из базовых принципов Расширенной программы иммунизации (EPI) от Всемирной организации здравоохранения.

Нами были проанализированы данные поисковых систем и научных библиотек (PubMed, National Center for Biotechnology Information, КиберЛенинка), а также медицинских журналов (The Lancet, Neuromuscular Disorders, Journal of the American Medical Association). При анализе обнаружен дефицит публикаций по вакцинации пациентов с нервно-мышечными болезнями, в частности со спинальной мышечной атрофией (СМА) и прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (ПМД).

Международные клинические исследования, посвященные вакцинации у этих групп пациентов, не проводились. В мировой научной литературе описано крайне мало исследований, проводившихся в отдельных странах. В исследовании коллег из Китая Y.J. Qu и соавт. от 2020 г. изучались охват вакцинацией и частота нежелательных явлений в группе пациентов со СМА. В последних международных клинических рекомендациях по СМА и ПМД рекомендовано проведение вакцинации, но не описаны подробные рекомендации относительно применения вакцин в соответствии с особенностями течения заболевания.

Вакцинация детей с нервно-мышечными болезнями

Долгое время наличие любого неврологического заболевания (детский цереебральный паралич, эпилепсия и др.), тем более нервно-мышечного, являлось безусловным противопоказанием для любой вакцинации. В настоящее время этот подход является устаревшим, более того, пациентам с нервно-мышечными болезнями рекомендуется проводить вакцинацию в полном объеме в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, включая вакцины против кори, краснухи, паротита, дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гепатита В и гемофильной палочки типа b, пневмококка. Помимо вакцин, включенных в Национальный календарь, важно применять также вакцины против менингококка (конъюгированная вакцина), ветряной оспы (несмотря на то, что вакцина живая, так как диссеминированная инфекция представляет большую опасность), вируса папилломы человека (ВПЧ), ротавирусной инфекции, дополнительные дозы вакцины против пневмококка. Более приоритетными для использования в группе пациентов с нервно-мышечными заболеваниями считаются инактивированные вакцины.

Детям с прогрессирующими болезнями нервной системы (например, со СМА, прогрессирующими мышечными дистрофиями, нейродегенеративными заболеваниями и т.п.) не рекомендуется вводить вакцины, содержащие цельноклеточный коклюшный компонент (в частности, АКДС), а заменять их на ацеллюлярные вакцины. Некоторые авторы рекомендуют ревакцинацию с введением дополнительной дозы коклюшного компонента и в подростковом возрасте. Подобные рекомендации обусловлены преимущественным применением во многих странах ацеллюлярной коклюшной вакцины, в то время как в России обычно применяется цельноклеточная форма.

Рутинная иммунизация против гемофильной инфекции типа b проводится сериями из 3 (при начале вакцинации в I полугодии жизни) или 2 (при начале вакцинации во II полугодии жизни) доз; при трехкратном введении интервалы между вакцинами должны составлять не менее 4 нед, при двукратном – не менее 8нед (в возрасте 2,4 и 6 мес или 2 и 4 мес соответственно).

В России, согласно Национальному календарю профилактических прививок, вакцинация против гемофильной инфекции типа b проводится 3 дозами, начиная с возраста 3 мес, затем в 4,5 и 6 мес, ревакцинация – в 18 мес. Вакцина против гемофильной инфекции применяется у пациентов до 5 лет.

Для проведения вакцинации против ветряной оспы в России зарегистрирована вакцина Варилрикс, которая вводится по следующей схеме: детям от 9 мес до 1 года – двукратно, с интервалом >3 мес, детям старше 1 года, подросткам и взрослым – с интервалом не менее 6 нед [21]. Важно проводить вакцинацию против менингококковой инфекции, в особенности перед получением этиопатогенетической терапии, так как пациенты со СМА находятся в группе риска по развитию инфекций центральной нервной системы. Для этого в настоящее время доступна вакцина Менактра (Sanofi Pasteur, США). Вакцинация с применением данной вакцины проводится с 9 мес: детям от 9 мес до 2 лет – двукратно, с интервалом  >3 мес, детям старше 2 лет – однократно.

Против ВПЧ в России зарегистрировано 2 вакцины:

1)  Церварикс (GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Бельгия) – для профилактики персистирующей инфекции, предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, рака шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала (плоскоклеточного и аденокарциномы), обусловленных ВПЧ высокого онкогенного риска, в возрасте от 9 до 45 лет по схеме 0–1–6 мес;

2)  Гардасил (Merck Sharp & Dohme, США), которая показана к применению девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 45 лет для предупреждения развития рака шейки матки, вульвы, влагалища и анальногоканала,аногенитальныхкондилом,цервикальной внутриэпителиальной неоплазии I–III степени и аденокарциномы шейки матки in situ, внутриэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища, внутриэпителиальной неоплазии анального канала. Вакцина также показана к применению мальчикам и мужчинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения развития рака анального канала, аногенитальных кондилом, предраковых, диспластических состояний и внутриэпителиальной неоплазии анального канала (по схеме 0–2–6 или 0–1–3 мес).

Существует также альтернативная схема введения для обеих вакцин, реализуемая при их применении у подростков от 9 до 14 лет (2 дозы, по схеме 0–6 мес). Вакцинация против ротавирусной инфекции проводится 3 дозами. Курс вакцинации состоит из 3 доз препарата РотаТек®. Первая доза препарата РотаТек® вводится детям в возрасте от 6 до 12 нед. Последующие дозы – с интервалом от 4 до 10 нед. Все 3 дозы рекомендуется ввести до достижения ребенком возраста 32 нед, причем первая доза вакцины должна быть введена в возрасте 6–12 нед.

В связи с тем, что пациенты с нервно-мышечными болезнями входят в группу риска по развитию респираторных инфекций (за счет снижения силы дыхательных мышц, слабого кашлевого толчка, снижения мукоцилиарного клиренса, дыхательной недостаточности, потребности в использовании аппаратов неинвазивной вентиляции легких), им важно обеспечить обязательную ежегодную вакцинацию против гриппа.

Пациенты, страдающие нервно-мышечными заболеваниями, входят в группу риска по развитию инвазивной пневмококковой инфекции (в связи с получением иммуносупрессивной терапии и развитием осложнений основного заболевания в виде дыхательной и сердечнососудистой недостаточности), поэтому им, помимо рутинной иммунизации 13-валентной пневмококковой вакциной, проводимой до возраста 2 лет по Национальному календарю, рекомендуется дополнительная вакцинация 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакциной (применяется с возраста 2 лет и старше). Вакцинация против пневмококковой инфекции может проводиться по следующим схемам:

1. Для детей от 2 до 18 лет, предварительно вакцинированных 13-валентной вакциной (PCV13) и входящих в группу риска по развитию тяжелой пневмококковой инфекции, может применяться 23-валентная пневмококковая вакцина (PCV23). Допускается ее введение в возрасте 2 лет, как минимум через 8 нед после применения последней дозы 13-валентной вакцины (PCV13).
2. Пациенты, вакцинированные 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакциной (Превенар, Wyeth Holdings Corporation, США), 10-валентнойпневмококковойвакциной(Синфлорикс, GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Бельгия) или PCV13 в первые 5 лет жизни или не получившие вакцину, должны получить 1 дозу 13-валентной вакцины (PCV13, Превенар-13) с последующим введением 23-валентной (PCV23) через 2–12 мес.
3. Для пациентов из групп риска по развитию инвазивной пневмококковой инфекции может применяться дополнительная ревакцинация 23-валентной пневмококковой вакциной (PCV23) через 5 лет после первого введения данной вакцины. Пациенты с иммуноопосредованными нервно-мышечными болезнями (миастения, полимиозит и др.), принимающие иммуносупрессивную терапию, должны получать только инактивированные вакцины в период ремиссии.

Отдельные источники указывают, что пациентам с нервно-мышечными болезнями рекомендована вакцинация против коронавирусной инфекции [28]. Например, в перечне противопоказаний использования «Гам-КОВИД-Вак» нет болезней центральной нервной системы, вакцина разрешена для использования в России пациентам старше 18 лет.

Исследование, проводившееся в Японии с применением вакцины BioNTech (Pfizer) в группе пациентов с нервно-мышечными болезнями (в том числе со СМА, получающих терапию нусинерсеном, и с ПМД, в том числе получающих терапию вилтоларсеном) старше 12 лет, показало эффективность и безопасность использования данной вакцины у пациентов с нервномышечной патологией.

Особенности вакцинации пациентов  со спинальной мышечной атрофией

Спинальная мышечная атрофия – тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга. Самой частой причиной осложнений и смертности у пациентов со СМА является развитие дыхательных нарушений. Дополнительным фактором риска поражения дыхательных путей выступают нарушения глотания и гиперсаливации при прогрессирующем поражении бульбарных мышц, что приводит к микроаcпирациям и развитию аспирационной пневмонии. В связи с этим профилактика пневмотропных инфекций у пациентов со СМА должна быть на первом плане.

Детей со СМА необходимо вакцинировать всеми вакцинными препаратами, за исключением живой полиомиелитной вакцины и цельноклеточной противококлюшной вакцины. Часто при сборе анамнеза у пациента со СМА родители жалуются, что дебют основного заболевания произошел после вакцинации ребенка (например, АКДС, которая по календарю вакцинации проводится в 3, 4, 5 и 6 мес жизни). Исходя из наших знаний о классификации, дебют СМА I типа приходится на первые 6 мес после рождения, а дебют СМА II типа отмечается в возрасте 6 до 18 мес. Необходимо подчеркнуть, что период с рождения до 1,5 года – самое активное время иммунизации ребенка. Это позволяет считать, что жалобы родителей на вакцинацию в качестве пускового фактора болезни связаны с совпадением дебюта СМА I–II типа и календарной иммунизации.

Педиатрам и/или иммунологам, работающим с пациентами с установленным диагнозом СМА, рекомендовано составить индивидуальный график профилактических прививок, в который обязательно должна быть добавлена вакцинация против гриппа (ежегодно) и пневмококковой инфекции, а также, в особенности для пациентов со СМА I типа, необходимо введение паливизумаба в осенне-зимний период для профилактики инфицирования риносинтициальным вирусом подтипов А и В (применяется до возраста 24 мес).

При СМА происходит гибель мотонейронов спинного мозга, поэтому рекомендовано с особой осторожностью проводить вакцинацию против полиомиелита пациенту со СМА: должна применяться только инактивированная полиомиелитная вакцина в составе моновакцины или в составе комбинированных вакцин. Рекомендуется избегать контактов с детьми, привитыми живой полиомиелитной вакциной в течение последних 60 дней. Запрещено применять живую полиомиелитную вакцину для членов семьи пациента, еще не получившего 3 дозы инактивированной вакцины.

Исходя из особенностей естественного развития основных симптомов СМА, пациентам возможно проведение профилактики респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции с использованием паливизумаба (Синагис) внутримышечно в переднюю поверхность бедра ежемесячно из расчета 15 мг/кг массы тела с интервалом 30 ± 5 дней в течение 3–5 мес (во время сезона повышенной заболеваемости РСВ-инфекцией). Заболеваемость РСВ-инфекцией в Российской Федерации имеет осенне-зимне-весеннюю сезонность с ноября по апрель, пик заболеваемости приходится на март–апрель.

К факторам риска тяжелого течения РСВ-инфекции относятся, в частности, нервно-мышечные болезни, в особенности приводящие к необходимости искусственной вентиляции легких сразу после рождения, госпитализации в стационар в неонатальный период, а также респираторные заболевания в анамнезе. Все эти состояния характерны для течения СМА I типа.

Важно, что в инструкции по применению препарата Синагис, утвержденной производителем в РФ, отсутствуют специальные показания к применению при нервно-мышечных заболеваниях. В 2016 г. в России были приняты Федеральные клинические рекомендации по иммунопрофилактике РСВ-инфекции, согласно которым по индивидуальным показаниям пассивная иммунизация может быть назначена новорожденным, а также недоношенным с тяжелой нервно-мышечной патологией, затрагивающей функцию дыхательной системы.

С учетом вводимого неонатального скрининга для выявления СМА и появления патогенетической терапии возникает необходимость в разработке рекомендаций по вакцинации сообразно с данными изменениями. Подобные рекомендации были разработаны в Польше. Согласно публикации Польской ассоциации вакцинологии, рекомендуется проведение иммунизации вакциной БЦЖ минимум за 2 нед до начала терапии глюкокортикостероидами (ГКС) совместно с патогенетической терапией препаратом онасемноген абепарвовек (Золгенсма). На фоне получаемой терапии допускается введение пациенту инактивированных вакцин, с приоритетным использованием пентаи гексавалентных вакцин. На фоне терапии ГКС противопоказано введение вакцин против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы. Пероральная ротавирусная вакцина также не должна применяться в период терапии ГКС. Применение живых вакцин должно быть отложено до момента снижения дозы ГКС. Согласно Канадскому руководству по иммунизации, вакцинацию инактивированными вакцинами возобновляют через 4 нед после полной отмены ГКС, живые вакцины начинают вводить через 3 мес.

Особенности вакцинации пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна – наследственное заболевание, обусловленное вариантами в гене DMD, что приводит к нарушению синтеза функционального белка дистрофина и гибели мышечных волокон.

В течении ПМД Дюшенна выделяется несколько стадий:

–  пресимптоматическая и ранняя амбулаторная: сохранена способность к самостоятельной ходьбе, дыхательные нарушения отсутствуют;

–  амбулаторная: способность к самостоятельной ходьбе сохраняется, нет дыхательных нарушений, но может наблюдаться снижение силы кашлевого толчка;

–  ранняя неамбулаторная: утрачена способность к самостоятельной ходьбе, прогрессируют кардиологические осложнения в виде кардиомиопатии с уменьшением фракции выброса, формируется сердечная недостаточность;

–  неамбулаторная: способность самостоятельной ходьбы утрачена, продолжают прогрессировать дыхательные нарушения с необходимостью использования ночной неинвазивной вентиляции легких, прогрессируют сердечно-сосудистые нарушения вплоть до тяжелой степени сердечной недостаточности.

Диагноз ПМД Дюшенна устанавливается пациентам в возрасте 2–6 лет, и обычно дети уже успевают получить основные необходимые вакцины по Национальному календарю профилактических прививок. Однако при наличии у пациента с нераспознанной ПМД признаков задержки психомоторного развития календарное введение некоторых вакцин может быть отложено в связи с излишними опасениями со стороны врачей или родителей.

Основной метод терапии ПМД Дюшенна в настоящее время – назначение ГКС, применение которых может приводить к снижению иммунитета. ГКС обычно назначаются по следующей схеме: преднизолон до 0,75 мг/кг/сут или дефлазакорт до 0,9 мг/кг/сут при ежедневном режиме приема в возрастных группах старше 4 лет. В среднем начало терапии ГКС у пациентов должно приходиться на возраст 4–6 лет. Терапия проводится пожизненно.

При увеличении массы тела пациента выполняется увеличение дозы ГКС. Максимально допустимая доза ГКС при ПМД Дюшенна: по преднизолону – 30 мг/сут, по дефлазакорту – 36 мг/сут ежедневно. На неамбулаторной стадии обычно применяется поддерживающая доза ГКС, соответствующая 15 мг/сут ежедневно. Как сказано выше, терапия ГКС может приводить к снижению функции иммунной системы.

Иммуносупрессивная терапия подразумевает длительный прием высоких доз ГКС, эквивалентных преднизолону ≥2 мг/кг/сут или 20 мг/сут для пациентов с массой тела >10 кг, в течение ≥14 дней. Пациенты, принимающие ГКС <2 нед или <20 мг/сут, не относятся к группе пациентов с иммуносупрессией и должны быть вакцинированы в соответствии с общими правилами вакцинации.

В случае, если происходит плановое назначение ГКС с 4 лет, пациенты с ПМД Дюшенна не являются иммунокомпрометированными (поскольку доза составляет <2 мг/кг/сут) и могут быть вакцинированы в полном объеме, включая использование живых вакцин и ежегодную вакцинацию от гриппа. Пациенты, принимающие иммуносупрессивную терапию в малых дозах, имеют низкие риски осложнений после вакцинации.

Все вышеизложенное диктует отдельные требования к вакцинации пациентов, получающих терапию ГКС.

Особо внимательно стоит отслеживать нежелательные явления у пациентов, чья масса тела превышает 26 кг, так как в этом случае доза ГКС будет >20 мг/сут, что соответствует критериям иммуносупрессивной терапии. Согласно центильным шкалам распределения массы тела по возрасту, мальчики достигают массы тела 26 кг и более в возрасте 7–9 лет. В случаях инициации приема ГКС в этом возрасте вакцинальный статус пациента должен быть пересмотрен до начала терапии с проведением всех необходимых ревакцинаций. В идеале все вакцины из Национального календаря должны быть введены до начала терапии. Особое внимание должно уделяться вакцинации против гемофильной инфекции типа b, гепатитов А и В, папилломавирусной инфекции, менингококка, кори, краснухи и паротита. Конъюгированные вакцины против менингококковой инфекции являются более предпочтительными в сравнении с полисахаридными. Инактивированные вакцины следует вводить не менее чем за 14 дней до старта терапии ГКС, в то время как живые вводятся не менее чем за 4 нед, что позволяет снизить риск заражения вакцинным штаммом. Рекомендуется проводить первую ревакцинацию против кори, краснухи и паротита за 3 нед до начала терапии средними или большими дозами ГКС. Во время приема ГКС в дозе >20 мг/сут пациенты не должны получать живые вакцины.

Вопрос о целесообразности применения у пациентов с ПМД Дюшенна–Беккера вакцины против ВПЧ является дискутабельным: дети могут быть инфицированы в родах и являться носителями ВПЧ, что может приводить к дальнейшему развитию злокачественных или доброкачественных новообразований. Как правило, пациенты, страдающие ПМД Дюшенна, не доживают до среднего возраста возникновения злокачественных новообразований (в 67 % случаев пациенты доживают до 24 лет). Однако появление новой патогенетической терапии для лечения ПМД Дюшенна в будущем позволит существенно повысить продолжительность жизни пациентов, таким образом, проведение иммунизации против ВПЧ у данной группы пациентов является обоснованным, так же как и в тех

редких случаях появления ПМД у девочек. Доля больных ПМД Дюшенна среди девочек крайне мала (<1 случая на 1 млн здоровых девочек) [52], несмотря на это им также должна проводиться вакцинация против ВПЧ.

С учетом появления генозаместительной терапии важно уточнить, что пациенты с ПМД Дюшенна, получающие большие дозы ГКС после применения генозаместительной терапии, должны вакцинироваться аналогично пациентам со СМА после применения генозаместительной терапии: на период применения не рекомендовано проводить вакцинацию. Через 4 нед после снижения дозы ГКС можно возобновить вакцинацию по индивидуальному графику.

Заключение

Быть или не быть вакцинированным для пациента с нервно-мышечным заболеванием – это не вопрос, а персональная ответственность родителей и лечащего врача. В статье мы подробно разобрали важность, актуальность, безопасность применения и особенности вакцинации у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями.

Страхи и опасения относительно вакцинирования пациентов с нервно-мышечными заболеваниями в большинстве своем являются необоснованными. В связи с этим особую важность приобретает развенчивание мифов, связанных с вакцинацией. Вакцинировать пациентов с нервно-мышечными заболеваниями в полном объеме не только можно, но и нужно для их защиты от заражения вакциноуправляемыми инфекциями и для профилактики развития возможных осложнений.

Необходимо информировать специалистов первичного звена о важности, целесообразности и безопасности вакцинопрофилактики у пациентов с нервномышечными заболеваниями, включая все формы СМА и ПМД Дюшенна. Особенности подходов к иммунизации у пациентов со СМА и ПМД Дюшенна основаны на профилактике осложнений основного заболевания, развитие которых может быть спровоцировано или ускорено перенесенной инфекцией и специфично для конкретного заболевания.

Возможно проведение иммунизации пациентов с нервно-мышечными заболеваниями по индивидуальному графику, разработанному с учетом особенностей течения основного заболевания. Индивидуальный график важно расширять, применяя вакцины сверх Национального календаря, исходя из нужд пациента. Существует потребность в разработке клинических рекомендаций по иммунизации пациентов с нервно-мышечными заболеваниями для применения на федеральном уровне. Необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности вакцин среди пациентов с нервномышечными заболеваниями.