Клинические особенности

Возраст манифестации клинических проявлений чрезвычайно разнообразен – от первого года жизни до 80 лет. Средний возраст начала заболевания меньше при АД формах, чем при АР формах. Существуют и асимптомные носители генетических мутаций. Для пациентов с ранним началом заболевания первыми симптомами являются задержка формирования самостоятельной ходьбы и тенденция к хождению на цыпочках. При более позднем начале первым симптомом болезни являются нарушения походки и частые падения. Пациенты могут жаловаться на потерю баланса при ходьбе (плохо ощущают опору стоп на поверхности).

Для всех пациентов, по определению, характерно повышение мышечного тонуса в ногах. На ранних стадиях заболевания спастичность заметна только во время ходьбы и исчезает в покое, затем она становится постоянным симптомом. Повышение мышечного тонуса доминирует в приводящих мышцах бедер, задних мышцах бедра и в камбаловидных мышцах. Двигательные нарушения часто носят асимметричный характер, что не должно вызывать сомнения в диагнозе. Например, пациенты часто говорят о «плохой ноге». Асимметричный характер нарушений может сохраняться в течение всей болезни.

Мышечная слабость появляется позже, чем спастичность: при АР формах – через несколько лет, при АД – через много лет. Характерна гиперрефлексия в нижних конечностях, возможны клонусы стоп. В том, что касается сенсорных нарушений, наблюдается небольшое снижение вибрационной чувствительности в нижних конечностях. Пациенты могут жаловаться на парестезии с локализацией ниже колена. Более значительные сенсорные нарушения характерны для «сложных» СП с периферическими нейропатиями. Возможны крампи.

Атрофии мышц нижних конечностей часто носят вторичный негрубый характер и связаны с постепенно развивающейся иммобилизацией. Но для некоторых спастических параплегий (SPG10 и SPG17) характерны атрофии мышц рук. При этом мышечный тонус в руках физиологический, глубокие сухожильные рефлексы в руках могут быть оживлены, но в меньшей степени, чем в ногах.

Для некоторых форм СП характерны псевдобульбарные нарушения. Нарушения функции мочевого пузыря чаще встречаются у пожилых пациентов (преимущественно женщин) на далеко зашедших стадиях заболевания. Но при SPG19 недержание мочи характерно для пациентов раннего возраста и в самом начале заболевания.

Степень выраженности симптомов и скорость их прогрессирования чрезвычайно различаются даже у членов одной семьи. При «простых» формах симптомы медленно прогрессируют в течение нескольких лет, затем в некоторых семьях течение болезни к подростковому возрасту стабилизируется. У других пациентов течение непрерывно и медленно прогрессирующее. Несмотря на значительные трудности передвижения, больные с «простыми» спастическими параплегиями редко утрачивают способность к самостоятельному передвижению.

При «сложной» СП присоединяются другие симптомы со стороны нервной системы. В первую очередь это разной степени выраженности интеллектуальная недостаточность, которая может усугубляться до тяжелой деменции (что иногда отмечается при АР формах) или оставаться стабильной и негрубой в виде изменений личности по лобному типу (иногда умственная отсталость присутствует у пациента до появления спастики и двигательных нарушений – ребенок может отставать в развитии или иметь трудности обучения в школе). Иногда развивается эпилепсия, снижается острота зрения (за счет оптической нейропатии и/или дегенеративных изменений сетчатки) и слуха. Появляются нарушения координации движений, дизартрия, нистагм, экстрапирамидные нарушения.

Отдельные группы СП с разными типами наследования:

Аутосомно-доминантные спастические параплегии. К «простым» доминантным параплегиям с картированными генами относятся SPG3А и SPG3В, SPG4, SPG6, SPG8, SPG10, SPG12, SPG13, SPG19. К «сложным» доминантным параплегиям относятся SPG9 и SPG 17. Наиболее распространенной и хорошо изученной из них является спастическая параплегия SPG4. Аутосомно-доминантная спастическая параплегия 4 (SPG4) является фенотипически гетерогенным заболеванием, для которого характерен как внесемейный, так и внутрисемейный полиморфизм. Считается, что она составляет 20 – 25% всех аутосомно-доминантных спастических параплегий. Ген SPG4 состоит из 17 экзонов и кодирует протеин, получивший название – спастин. Обнаружено около 200 мутаций гена SPG4. Средний возраст начала клинических проявлений – от 29 до 35 лет, хотя заболевание может отмечаться и у ребенка одного года. Как правило, трудно четко определиться с возрастом дебюта заболевания, так как оно начинается незаметно. Часть пациентов, уже имеющих негрубые характерные клинические симптомы, могут не предъявлять жалоб. У больных отмечаются характерные симптомы классической «простой» спастической параплегии, не имеющей отличий от других спастических параплегий (см. выше). В одной трети всех случаев наблюдаются нарушения мочеиспускания, у 50% пациентов, наряду со спастикой, отмечается слабость в ногах. Возможна гиперрефлексия и в руках, но она относи- тельно менее выражена, чем в ногах. Сопутствующие симптомы (судороги, умственная отсталость и др.) встречаются редко. При более позднем начале (после 35 лет) заболевание прогрессирует быстрее. В целом, потеря навыка самостоятельного передвижения наблюдается только у 17 – 20% пациентов.

Аутосомно-рецессивные спастические параплегии. К моменту написания статьи картированы следующие гены: SPG5, SPG7, SPG11, SPG14, SPG15, SPG20, SPG23, SPG24, SPG26, SPG27, SPG28, SPG30 и SPG32. Средний возраст начала заболевания – около 10 лет, но с очень широким возрастным коридором (от 1 года до 58 лет). Выделяют как «простые», так и «сложные» формы. Согласно P. Сoutinho и J. Loureiro, различают 6 основных фенотипов заболевания: «простые» формы с ранним дебютом (от 1 года до 16 лет), «простые» формы с поздним дебютом (от 17 до 58 лет), «сложные» формы с умственной отсталостью, «сложные» формы с умственной отсталостью и периферической нейропатией, «сложные» формы с церебеллярной атаксией и «сложные» формы с тонким мозолистым телом. «Простые» рецессивные спастические параплегии с ранним дебютом протекают тяжелее, чем доминантные: при них, наряду со спастичностью, быстрее развивается мышечная слабость. Предполагается, что наиболее частой из всех рецессивных параплегий является спастическая параплегия SPG11. Наибольший интерес представляет один из ее фенотипов – наследственная спастическая параплегия с тонким мозолистым телом. Характерно появление и постоянное прогрессирование пирамидной симптоматики в пубертатном возрасте с последующим развитием деменции. Возможно сочетание этих симптомов с полинейропатией, врожденной катарактой или дофаминчувствительным паркинсонизмом. Если на первых магнитно-резонансных томограммах (МРТ) головного мозга визуализируется тонкое мозолистое тело, то в динамике определяется и субкортикальная атрофия, и атрофия мозжечка. Считается, что имеет место не гипоплазия мозолистого тела, а его атрофия. Также представляет интерес спастическая параплегия SPG7, фенотип которой не совсем ясен. Считается, что она протекает как классическое митохон- дриальное заболевание, с развитием атрофии дисков зрительных нервов, атрофией коры головного мозга и мозжечка, по данным МРТ головного мозга, и повышением активности уровня креатинфосфокиназы в крови. Из группы рецессивных спастических параплегий выделено еще несколько синдромов с характерными клиническими проявлениями: синдромы Kjellin (SPG15), Mast (SPG21) и Troyer (SPG20). Из них только последний начинается в детском возрасте. Кроме спастической параплегии, для синдрома Troyer (SPG20) характерны умственная отсталость, низкий рост, выраженная атрофия мелких мышц рук, дизартрия и слюнотечение. На МРТ головного мозга обнаруживаются тонкое мозолистое тело, гипоплазия цингулярной извилины, незначительное повышение сигнала в перивентрикулярной зоне.

Х-сцепленные спастические параплегии. Выделяют три отдельных синдрома и заболевания с Х-сцепленным типом наследования: спастическая параплегия 1 (синдромы SPG1/ MASA/CRASH); адреномиелонейропатия (аллельна Х-сцепленной адренолейкодистрофии, начало клинических проявлений с 20 до 30 лет); спастическая параплегия 2 (SPG2). Спастическая параплегия 1 (SPG1) представляет собой, как правило, «сложную» параплегию с раз- личной по тяжести клинической симптоматикой. К наиболее легким вариантам заболевания относят фенотип со спастической параплегией, умственной отсталостью и отсутствием изменений на МРТ головного мозга. Более тяжелым вариантом является синдром MASA (от англ. mental retardation, adducted thumb, shuffling gait, aphasia – умственная отсталость, приведение большого пальца кисти, шаркающая по- ходка, афазия). Похожий по клиническим проявлениям синдром, но с гипоплазией мозолистого тела и гидроцефалией получил название CRASH синдрома (от англ. corpus callosum agenesis, mental retardation, adducted thumb, spastic paraplegia, hydrocephalus – агенезия мозолистого тела, умственная отсталость, приведение большого пальца кисти, спастическая параплегия и гидроцефалия). Самая тяжелая симптоматика наблюдается при клиническом варианте, протекающем по типу Х-сцепленной гидроцефалии со стенозом сильвиева водопровода (сокр. HSAS). Для младенцев характерна мышечная гипотония, но с возрастом нарастает мышечный тонус (преимущественно в ногах) и могут развиться контрактуры суставов. Характерна умственная отсталость от среднетяжелой до тяжелой степени выраженности. В наиболее тяжелых случаях гидроцефалия может развиваться уже у плода, что приводит к его гибели или смерти в неонатальном периоде. Заболевания, вызванные мутацией гена SPG1 (продукт гена – L1CAM), можно заподозрить у ребенка с гидроцефалией, умственной отсталостью и приведением большого пальца кисти. Истинного прогрессирования заболевания нет, так как это скорее нарушение развития, а не дегенеративный процесс. Наличие хотя бы частичной агенезии мозолис- того тела и гипоплазии пирамид спинного мозга на МРТ головного мозга подтверждает диагноз. Заключительным этапом диагностики является поиск мутаций L1CAM, к настоящему моменту их описано более 130. Спастическая параплегия 2 (SPG2) аллельна лейкодистрофии Пелицеуса – Мерцбахера, поэтому клинически напоминает это заболевание. Пациенты со спастической параплегией SPG2 обычно отстают в двигательном развитии на первом году жизни. У н которых больных нистагм является одним из первых симптомов, у других он появляется на более поздних стадиях заболевания. Навык самостоятельной ходьбы приобретается позже, чем у здоровых детей, но утрачивается по мере прогрессирования заболевания к подростковому или взрослому возрасту. Интеллект может быть как нормальным, так и негрубо сниженным. При «сложных» SPG2 кроме спастической параплегии, очевидной на 1 – 2-м году жизни, отмечаются задержка психического развития, дизартрия, атаксия и атрофия зрительного нерва. На МРТ головного мозга обнаруживают лейкодистрофический паттерн в виде снижения плотности белого вещества, но он менее выражен и более локален, чем при лейкодистрофии Пелицеуса – Мерцбахера. Обнаружение характерных для гена SPG2 мутаций протеолипидного протеина (PLP1) подтверждает диагноз.

Диагностика наследственных СП. Безусловно, решающее значение имеют наличие в клинической картине прогрессирующей спастической параплегии и семейная отягощенность по аналогичным заболеваниям. Однако при анализе родословной следует помнить о возможности минимальной степени выраженности симптомов заболевания у родственников. МРТ головного мозга необходима в основном для дифференциального диагноза (исключение лейкодистрофий), но иногда у больных обнаруживается атрофия коры головного мозга. МРТ спинного мозга демонстрирует его атрофию. Электронейромиография (ЭНМГ) не является необходимой для диагноза, но позволяет охарактеризовать сопутствующую нейропатию, если она есть, и степень ее тяжести. Определение соматосенсорных вызванных потенциалов нижних конечностей показывает задержку проведения импульса по задним столбам спинного мозга. Корковые вызванные потенциалы демонстрируют значительное снижение скорости проведения по кортико-спинальному тракту и снижение амплитуды вызванных потенциалов. Молекулярно-генетическая диагностика возможна, но, как правило, имеет смысл для SPG3А, SPG4, SPG6, которые в совокупности представляют 60 % всех АД случаев. Среди АР форм наиболее распространены SPG5 и SPG7.

Клиническая оценка мышечного тонуса

Спастичность характеризуется повышением мышечного тонуса, препятствующим расширению объема движений. Каждый раз при выполнении простейших движений больному приходится преодолевать сопротивление напряженных мышц, что усугубляет картину пареза или паралича. Характерным клиническим признаком спастичности является ее изменение в процессе исследования – тонус возрастает при пассивном растяжении мышцы, причем увеличение мышечного сопротивления напрямую зависит от скорости пассивного движения. Частым признаком, выявляющим дистонию, является неравномерность мышечного тонуса во время сгибания и разгибания конечности – феномен «складного ножа». Для клинической оценки мышечного тонуса (спастичности) и контроля эффективности лечения в практических целях используется модифицированная шкала Эшуорта:

• 0 баллов – Тонус не повышен.
• 1 балл – Легкое повышение мышечного тонуса, проявляющееся в начальном напряжении и быстром последующем облегчении.
• 2 балла – Умеренное повышение тонуса по всему объему движения, однако конечность сгибается или разгибается достаточно легко.
• 3 балла – Значительное повышение мышечного тонуса — пассивные движения затруднены.
• 4 балла – Невозможность полностью согнуть или разогнуть паретичную часть конечности.

Терапия

Не существует специфического лечения, которое могло бы предотвратить развитие или замедлить прогрессирование СП. Лечение носит симптоматический характер. К наиболее часто применяемым препаратам относятся (миорелаксанты): баклофен, мидокалм, диазепам, дантролен. Препараты, уменьшающие спастичность, можно принимать перорально, вводить местно (внутримышечно) и эндолюмбально (при тяжелой спастичности в зарубежной практике прибегают к имплантации помпы с баклофеном). Препараты для перорального применения дают кратковременное и частичное улучшение у детей и подростков со спастичностью. При всей своей эффективности ни один из пероральных препаратов не в состоянии полностью ликвидировать среднетяжелые и тяжелые явления спастичности. Все они обладают довольно серьезными побочными эффектами.

Общие принципы применения миорелаксантов: лечение начинается с минимальной дозы препарата; доза препарата увеличивается постепенно; дозу не следует увеличивать, если явления спастики существенно уменьшились или возникли побочные проявления; отмена препарата, в случае необходимости, производится постепенно, так как возможен синдром отмены.

Другим методом симптоматического лечения спастичности при СП является внутримышечное введение ботулинистического токсина. При введении в икроножные мышцы и задние мышцы бедер ботулотоксин может улучшать подвижность у пациентов со СП и профилактировать укорочение мышечных сухожилий. Наряду с разными антиспастическими препаратами используются методики лечебной физкультуры. Показано тщательное ортопедическое наблюдение и лечение с использованием ортезов и проведением ортопедического хирургического лечения при развитии контрактур.