Синдром и болезнь Фара (Fahr syndrome and Fahr disease), также известные как билатеральная стрипаллидодентатная кальцификация (bilateral striatopallidodentate calcinosis), представляют собой редкое нейродегенеративное состояние, характеризующееся аномальными отложениями кальция в различных структурах мозга, преимущественно в базальных ганглиях, таламусе, зубчатых ядрах мозжечка и белом веществе. Болезнь Фара традиционно обозначает идиопатическую форму с преимущественно аутосомно-доминантным наследованием, в то время как синдром Фара подразумевает вторичную форму, ассоциированную с метаболическими, инфекционными или другими нарушениями, приводящими к подобным кальцификациям. Несмотря на пересечение клинических и радиологических проявлений, точное разграничение этих терминов остается предметом дискуссий в современной литературе, поскольку генетические исследования выявили несколько локусов, связанных с патологией. Диагностика основана на комбинации прогрессирующих неврологических симптомов, характерных симметричных кальцификаций на нейровизуализации и исключении вторичных причин. Это состояние приводит к атрофии мозга и нейродегенерации, проявляясь двигательными расстройствами, когнитивными нарушениями и психиатрическими симптомами, что делает его важным для дифференциальной диагностики у пациентов среднего возраста с неясной неврологией.

История

Название «синдром Фара» связано с описанием случая кальцификации структур мозга, представленного в 1930 году немецким неврологом Карлом Теодором Фаром. В наше время предполагается, что пациент, описанный Фаром, не имел этого синдрома.

Классификация

В клинической практике данное заболевание подразделяется на две клинические формы, отличающиеся возрастом манифестации, типом преобладающей симптоматики:

• Ювенильная форма — дебют заболевания происходит в детском или подростковом периоде. Характерны экстрапирамидные нарушения в виде атетоза, хореи, мышечной дистонии. Патология может сопровождаться олигофренией. По мере взросления отмечается смена гиперкинезов паркинсонической симптоматикой.
• Сенильная форма — манифестирует в пожилом и среднем возрасте. Клиническая картина характеризуется доминированием симптомов паркинсонизма в сочетании с когнитивными расстройствами. Типична прогрессирующая деменция.

Терминология

Существует некоторая путаница в литературе по поводу того, синонимичны ли термины «болезнь Фара» и «синдром Фара». В общем данные термины взаимозаменяемые, разделяясь на:

· Первичный: эквивалент – семейный церебральный феррокальциноз или первичная семейная церебральная кальцификация (более предпочтительный термин) – без известной причины;

· Вторичный – вследствие определенных метаболических, инфекционных или иных причин.

Однако имеется точка зрения, что термин «болезнь Фара» должен быть заменен первичной семейной церебральной кальцификацией, тогда как «синдром Фара» должен использоваться для состояний с определенной причиной. В этом есть определенный смысл, поскольку в медицинской терминологии уже имеются подобные прецеденты (синдром Кушинга vs болезнь Кушинга, мойя-мойя синдром vs мойя-мойя болезнь).

Термин «идиопатическое обызвествление базальных ганглиев» лучше всего избегать. Поскольку радиологические проявления и синдрома, и болезни Фара одинаковы, они будут обсуждаться для данных двух патологий в оставшейся статье.

Причины

Причины заболевания неизвестны. Предположительно заболевание имеет генетический характер с локализацией нарушений в четырнадцатой (локус 14q13), второй (локус 2q37) хромосомах, а также хромосомном участке q21.1-q11.23 восьмой хромосомы. При изучении семейных случаев определяется наследственная гетерогенность. Выявлены случаи, когда болезнь наследовалась аутосомно-доминантным и Х-сцепленным путем. Зафиксированы спорадические случаи, при которых семейный характер недуга не выявляется. Установлено, что клинический дебют определяется в тех случаях, когда общий объем кальцификатов достигает критических размеров в 3,9 см³.

Болезнь Фара (первичная семейная кальцификация головного мозга) обусловлена различными мутациями, на которые приходится большинство (~60%) диагностированных случаев. Они наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя другие мутации с рецессивным типом наследования, вероятно, присутствуют в оставшейся, «идиопатической» группе.

Известные мутации включают:

фосфатный обмен

 — Мутации гена SLC20A2: кодирует натрий-зависимый переносчик фосфатов 2 (PiT2).

 — Мутации гена XPR1: кодирует ретровирусный рецептор с функцией экспорта фосфатов.

целостность гематоэнцефалического барьера / поддержание перицитов

 — Мутации гена PDGFB: кодирует фактор роста тромбоцитов бета (PDGF-b).

 — Мутации гена PDGFRB: кодирует бета-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-b).

Первичная семейная кальцификация головного мозга (болезнь Фара)

У пациентов с подтверждающими результатами визуализации и в большинстве случаев некоторыми из вышеупомянутых клинических признаков предлагаемые диагностические критерии болезни Фара следующие:

— обнаружена генетическая аномалия: аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование с положительным семейным анамнезом

— обычно представляет возраст от 40 до 60 лет

— типичное распространение кальцификации с прогрессированием

— причины синдрома Фара (вторичные) исключены (см. ниже)

Синдром Фара (вторичный)

Синдром Фара обычно диагностируется у молодых людей, когда вторичная причина идентифицируется с соответствующими характеристиками внутричерепной визуализации. Следует отметить, что не все из перечисленных ниже причин приводят к типичным образцам кальцификации, поэтому необходимо соблюдать осторожность, чтобы не переоценить синдром Фара. Причины включают:

эндокринопатии

— гипопаратиреоз (первичный или вторичный)

— псевдогипопаратиреоз

— псевдопсевдогипопаратиреоз

— гиперпаратиреоз

васкулит (например, системная красная волчанка)

митохондриальные заболевания

инфекции

 — бруцеллез

— Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ)

— вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

другие наследственные заболевания

— нейроферритинопатия

— поликистозная липомембранозная остеодисплазия со склерозирующей лейкоэнцефалопатией

— синдром Коккейна

— Синдром Айкарди-Гутьера

— липоидный протеиноз

Эпидемиология и прогноз

Этиология болезни Фара в основном генетическая: мутации в генах SLC20A2, PDGFB, PDGFRB и MYORG нарушают транспорт фосфата, целостность гематоэнцефалического барьера и функцию перицитов, приводя к накоплению кальция в сосудах мозга. SLC20A2 (локус IBGC1/3) кодирует натрий-фосфатный котранспортер, дефицит которого вызывает гиперфосфатемию в мозге и васкулярную кальцификацию; описано >200 мутаций у 29 семей. PDGFB/PDGFRB влияют на поддержание перицитов, их мутации приводят к утечке плазмы и минерализации. MYORG ассоциирован с рецессивной формой, возможно, через гликозилирование белков. Вторичный синдром Фара вызван гипопаратиреозом (идиопатическим или постхирургическим), псевдогипопаратиреозом, митохондриальными заболеваниями, инфекциями (бруцеллез) или токсинами. Патофизиология включает васкулярную кальцификацию (карбонат/фосфат кальция) в базальных ганглиях, таламусе, зубчатых ядрах, с последующей атрофией, демиелинизацией и нейрональной потерей. Это приводит к нарушению дофаминергических путей (паркинсонизм), габергических (хорея) и кортикальных связей (деменция). Воспалительные изменения (глиоз) наблюдаются на ранних стадиях.

Симптомы этого заболевания

Клиническая картина разнообразна: двигательные расстройства (паркинсонизм 57%, хорея 19%, тремор 8%, дистония 8%), когнитивные нарушения (деменция), судороги, головные боли, атаксия, дизартрия, спастичность. Психиатрические симптомы включают депрессию, ОКР, психозы; часто сочетаются паркинсонизм и хорея. Радиологически ключевыми являются симметричные кальцификации базальных ганглиев, таламуса, зубчатых ядер на КТ, с атрофией мозга. Корреляция симптомов с визуализацией: обширные кальцификации (>800 мм²) ассоциированы с тяжелыми проявлениями; МРТ показывает демиелинизацию как гиперинтенсивность на T2/FLAIR. УЗИ транскраниальное выявляет гиперэхогенные базальные ганглии.

Диагностика

Основным диагностическим методом, позволяющим неврологу достоверно установить наличие очагов кальциноза в мозговых тканях, является КТ головного мозга. Интенсивность очагов на томограммах отражает уровень концентрации кальция. МРТ головного мозга значительно хуже визуализирует кальцификаты, но позволяет оценить сопутствующие дегенеративные процессы. С целью подтверждения идиопатического характера патологии проводится целый ряд дополнительных обследований: