Кетогенная диета (КД) – это диета с высоким содержанием жиров, низким содержанием углеводов и достаточным содержанием белка, которая в последние годы приобрела популярность в контексте различных неврологических заболеваний. При большинстве из них традиционная медикаментозная терапия часто ассоциируется с формированием лекарственной устойчивости или эффективные формы лечения еще не найдены. Следовательно, ведется поиск новых терапевтических стратегий для повышения эффективности доступных форм терапии и улучшение качества жизни пациентов. КД уже давно зарекомендовал себя, как успешный немедикаментозный метод терапии рефрактерной эпилепсии, и в последнее десятилетие привлекает все большее внимание исследователей, учитывая появляющиеся доказательства многообещающего терапевтического потенциала при различных заболеваниях, помимо эпилепсии. Целью данной статьи был анализ данных литературы о возможной эффективности различных режимов питания при разных формах эпилепсии у детей и взрослых и собственного практического опыта с использованием КД.

Кетогенная диета раз в несколько лет переживает пик популярности и в настоящее время привлекает активное внимание спортсменов, звезд шоу-бизнеса и людей, интересующихся здоровым образом жизни. У многих данный вид диеты вызывает интерес и желание попробовать. Высокий научный интерес подтверждает рост числа публикаций по этой теме в последние несколько десятилетий.

Однако стоит помнить, что кетогенная диета не относится к сбалансированному питанию, а является лечебным немедикаментозным методом терапии ряда заболеваний, таких как мигрень, расстройства аутистического спектра, болезнь Альцгеймера, онкологические заболевания и эпилепсия.

Эпилепсия — распространенное неврологическое заболевание, которое у большинства пациентов поддается контролю с помощью одного или нескольких противоэпилептических препаратов. Однако в среднем у 30% пациентов эпилепсия носит рефрактерное течение. Не все пациенты из данной группы являются кандидатами на хирургическое вмешательство, поэтому необходимо помнить об альтернативных методах лечения эпилепсии, таких как паллиативная хирургия, нейромодуляция и кетогенная диета (КД).

История кетогенной диеты

«Болезни проникают через рот» — буквальное значение китайской идиомы (bing cong kouru), которая была впервые записана при династии Цинь/Цзиньи. Первоначально предполагалось, что она передает концепцию диетической гигиены; однако в настоящее время идиома удачно подчеркивает тот факт, что диетические факторы тесно связаны со многими заболеваниями. Планирование рациона питания становится все более популярным не только как средство поддержания здоровья, но и как важный немедикаментозный вариант борьбы с заболеваниями.

История диетических вмешательств, используемых в качестве лечения эпилепсии, возможно, восходит к 500 г. до нашей эры, в то время как пост был признан эффективной терапией против эпилепсии и даже упоминается в трудах Гиппократа. Современное внедрение поста в качестве противоэпилептического лечения началось в 1911 г., когда было отмечено, что диета, содержащая мало углеводов, но высокую долю жира, может продуцировать эффект, аналогичный наблюдаемому при голодании. В1921 г. Рассел Уайлдер впервые предположил, что диета, вырабатывающая кетоны, может быть столь же эффективной, как голодание, для лечения эпилепсии, и ввел термин «кетогенная диета». КД может имитировать метаболические эффекты голодания без значительного ограничения калорий.

КД пользовалась широкой популярностью, как медицинский подход к лечению эпилепсии, почти за 10 лет до появления противоэпилептических средств, таких как дифенилгидантоин, и в дальнейшем вновь появилась в 1990-х гг. и хорошо зарекомендовала себя как вариант лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии. Разнообразие механизмов действия КД расширяет спектр показаний для ее применения при различной неврологической патологии, включая болезнь Паркинсона, Альцгеймера, мигрень, депрессию, а также при ожирении, сахарном диабете 2 типа и онкологических заболеваниях.

Механизм действия КД

Все большее количество исследований показывает, что кетогенная диета с помощью изменения биохимических путей может оказывать положительное влияние на функции мозга. Хотя мозг составляет всего около 2% от массы тела, он представляет собой самый энергоемкий орган в организме. В нормальных условиях обычным субстратом для нейронов является глюкоза. Метаболизм глюкозы производит быстродоступную энергию, необходимую для судорожной активности. Известно, что источником энергии для мозга может быть не только глюкоза, но и кетоны, которые могут удовлетворять до 60% общих энергетических потребностей мозга. У пациентов, получающих КД, уровень глюкозы в крови низкий, что служит одним из механизмов подавления судорог. Противосудорожное действие снижения метаболизма глюкозы было показано в экспериментальных моделях, в которых введение 2-дезокси-D-глюкозы повышает порог судорожных приступов; кроме того противосудорожный эффект КД может быть быстро отменен после инфузии глюкозы. Все это подтверждает, что именно снижение уровня глюкозы в крови является одним из противосудорожных эффектов механизма действия KД.

При КД жирные кислоты интенсивно окисляются в печени, что приводит к образованию значительных количеств кетоновых тел (KBs), таких как ацетоацетат, D-3-гидроксибутират (β-HB) и ацетон. В экспериментальных моделях ацетоацетат оказывал противосудорожное действие широкого спектра, а β-HB стимулирует экспрессию гена нейротрофического белка (brain derived neurotrophic factor — BDNF). В результате уровень этого белка в кортикальных нейронах повышается, что объясняет прокогнитивный эффект КД.

В другом исследовании описана взаимосвязь между KBs, высвобождением нейромедиаторов и АТФ-чувствительными калиевыми каналами, что в совокупности приводит к уменьшению возбудимости нейронов. Хронический кетоз повышает энергетический резерв мозга за счет стабилизации и снижения возбудимости синапсов.

KД влияет на концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозящего нейромедиатора. В клинической практике имеются данные о повышении уровня ГАМК в ликворе пациентов, находящихся на диете КД.

Роль воспалительных цитокинов при эпилепсии хорошо известна, и есть доказательства того, что KД также влияет на провоспалительные цитокины. N. Dupuis и соавт. (2015) показали снижение уровня в периферической крови и в головном мозге интерлейкина 1β и других провоспалительных цитокинов у крыс, получавших КД.

Kетогенная диета приводит к трансформации микробиоты, что влечет за собой изменения в метаболоме просвета толстой кишки с уменьшением содержания гамма-глутамильных аминокислот. Это увеличивает содержание ГАМК /глутамата в головном мозге за счет уменьшения гамма-глутамиловых аминокислот в крови.

В заключение, важно отметить, что системное действие KД может оказывать широкий спектр эффектов, которые могут быть полезными при лечении различных типов эпилепсии и сопутствующих заболеваний, таких как когнитивные нарушения и психические расстройства.

Показания для кетогенной диеты

Традиционно КД считалась золотым стандартом для лечения метаболических заболеваний, таких как синдром дефицита белка-переносчика глюкозы 1 (GLUT-1) или синдром Де Виво, а также дефицит пируватдегидрогеназы. В настоящее время КД введена в клинические рекомендации для лечения синдрома Де Виво.

Согласно обновленным рекомендациям Международной исследовательской группы по кетогенной диете, к эпилепсиям и синдромам, при которых сообщалось о вероятной пользе терапии КД, относятся: синдром Ангельмана, синдром Драве, эпилепсия с миоклонически-атоническими приступами (синдром Дозе); синдром эпилепсии, связанный с фебрильной инфекцией (FIRES), синдром инфантильных спазмов, митохондриопатии с нарушением комплекса 1, синдром Отахара, синдром дефицита транспортера глюкозы, синдром дефицита пируватдегидрогеназы, комплекс туберозного склероза, суперрефрактерный эпилептический статус.

Эпилептические синдромы и состояния, при которых отмечен положительный эффект КД (один и более успешных случаев): детская абсансная эпилепсия, кортикальные мальформации, эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными приступами, эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активацией во сне, гликогеноз 5-го типа, юношеская миоклоническая эпилепсия, болезнь Лафора, синдром Ландау–Клеффнера, синдром Леннокса–Гасто, дефицит фосфофруктокиназы, синдром Ретта, подострый склерозирующий панэнцефалит. Описаны успешные случаи применения КД при энцефалопатиях развития и эпилептических, связанных с мутацией в генах CDKL5, SCN1A, KCNQ2, STXBP1 и SCN2A.

Изначально КД применялась практически во всех возрастных группах, при разных видах эпилепсии и формах приступов. Среднестатистический пациент до начала КД, как правило, принимал более 5 противоэпилептических препаратов (ПЭП) без эффекта.

Основные преимущества КД заключаются в возможности достижения контроля эпилептических приступов без необходимости приема высоких доз ПЭП, сопряженных с побочными эффектами, а также возможность снижения дозы и количества ПЭП.

Согласно современным научным данным, эффективность КД для лечения трудноизлечимой эпилепсии более высока в педиатрической, нежели во взрослой популяции. В настоящее время проводилось значительно меньше исследований КД у взрослых, чем у детей; кроме того, все исследования у взрослых включали небольшие выборки и, следовательно, требуют дальнейшего изучения.

Стоит помнить об относительных и абсолютных противопоказаниях к КД.

К абсолютным противопоказаниям относятся: дефицит карнитина (первичный), дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I или II, дефицит карнитинтранслоказы, β-окислительные дефекты, дефицит ацилдегидрогеназы, дефицит длиннои среднецепочечного 3-гидроксиацил-КоА, дефицит пируваткарбоксилазы, порфирия.

К относительным противопоказаниям относятся: невозможность поддержания адекватного питания; эпилептогенный очаг, идентифицированный при нейровизуализации и на ЭЭГ, который может быть потенциальным объектом хирургического лечения; некомплаентность родителей или ухаживающих лиц; одновременное применение пропофола (повышается риск развития синдрома инфузии пропофола).

Этапы введения в диету

Для обеспечения оптимального взаимодействия семьи и пациентов крайне важно предоставление полной информации и обучение родителей. Консультантам необходимо провести беседу с членами семьи больного и выяснить их ожидания от лечения, четко определить критерии эффективности и побочные эффекты, чтобы свести к минимуму преждевременный и ошибочный отказ от диеты. С этой целью могут быть полезны веб-сайты, видео и публикации, особенно от групп поддержки. Также важно пересмотреть принимаемые ПЭП и другие препараты и перевести пациента с пероральных растворов (содержащих углеводы) на таблетки. Консультирование, оценка и последующее наблюдение пациента на КД должны проводиться многопрофильной командой, включающей эпилептолога, педиатра и диетолога.

Перед началом диеты пациент должен вести дневник приступов для оценки динамики и эффективности КД. Необходимые методы обследования должны включать лабораторные исследования, в том числе уровни селена и карнитина, а также видео-ЭЭГ мониторинг и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга. Проводится оценка анамнеза питания, пищевых привычек, данных по аллергии и непереносимости. Вес, рост и индекс массы тела (ИМТ) необходимы для расчета кетогенного соотношения, калорий и потребления жидкости. Состав диеты следует подбирать в соответствии с возрастом пациента и способом введения.

Существуют разные способы введения в диету: после периода голодания или без него, с или без госпитализации. Постепенное введение в КД без голодания в условиях стационара — наиболее безопасный и успешный подход, особенно у детей. В нашей клинике используется 8-дневный протокол стационарного введения в КД (адаптированый протокол Фильдерклиник, Германия).

После кратковременного периода голодания утром под контролем анализов ребенок сразу получает кето-завтрак, приготовленный кето-инструктором. За время госпитализации возможна коррекция кето-соотношения под контролем КЩС, кетонов и глюкозы крови, мочи и общего состояния пациента. Рецептура всех блюд заранее составляется диетологом. Обучение родителей проводят врачи и кето-инструктор на специальной кето-кухне, где родители осваивают расчеты и навыки приготовления разнообразных блюд по кето-меню, адаптированному для каждого пациента. Появившиеся и ставшие доступными в России специальные смеси «Кетокал» 3:1 и 4:1 позволяют существенно облегчить введение КД детям раннего возраста и разнообразить меню для пациентов всех возрастов. Круглосуточное онлайн сопровождение командой специалистов позволяет родителям получать ответы на все возникающие в процессе обучения и введения диеты вопросы.

Принимая во внимание, что КД содержит лишь небольшое количество фруктов, овощей, злаков, молока и сыра, рекомендуют принимать низкоуглеводные поливитаминные и минеральные добавки.

Побочные эффекты КД

Применение КД при лекарственно-устойчивой эпилепсии у детей дает много преимуществ с точки зрения контроля над приступами и уменьшения количества ПЭП. Однако этот вид диетотерапии не так безопасен, как обычная диета, и потенциально приводит к различным побочным явлениям.

На начальном этапе диеты общие нежелательные явления включают рвоту, гипогликемию, метаболический ацидоз. На протяжении всего периода побочные эффекты могут затрагивать: сердечно-сосудистую, костную системы, желудочно-кишечный тракт; возможны осложнения со стороны почек, кожи, нарушение минерализации костной ткани. Со многими распространенными побочными эффектами можно легко справиться при тщательном мониторинге, включая анализы крови, ферменты печени, функциональные тесты почек, анализ мочи, уровни витаминов, минералов, липидный профиль и уровень карнитина в сыворотке крови. Некоторые редкие и серьезные побочные эффекты включают панкреатит, энтеропатию с потерей белка, удлинение интервала QT, кардиомиопатию и изменения в базальных ганглиях. Эти серьезные осложнения могут потребовать более тщательной диагностики и немедленного прекращения диеты.

При надлежащем мониторинге и тщательном наблюдении для минимизации побочных эффектов необходим регулярный осмотр пациентов, находящихся на КД, каждые 3 мес. Кроме того семья должна иметь возможность легко связаться с диетологом, чтобы разрешить возможные сомнения и обсудить побочные эффекты на протяжении всего периода наблюдения.

Когда и как можно говорить о положительном эффекте кетогенной диеты?

Для обеспечения эффективности КД требуется период не менее 3 мес с момента достижения пациентом кетоза, поэтому важно поощрять пациента и его семью продолжать придерживаться диеты в течение этого периода без изменения приема лекарств. Положительные изменения, как правило, заметны через 12–14 нед. Однако часто наблюдаются улучшения уже в течение первых дней. В среднем 10% пациентов навсегда избавляются от приступов, у 15% – количество приступов сокращается на 90%, у 25% – на 50%. Если через 6–12 мес диеты не наблюдается положительной динамики, то, как правило, не рекомендуется её продолжение. Решающие критерии для продолжения диеты – улучшение качества жизни, снижение частоты приступов и улучшение когнитивных навыков, несмотря на связанные с диетой ограничения. Было отмечено, что на фоне КД возможно улучшение когнитивного развития и поведения даже без изменения частоты приступов, что мы также наблюдали у ряда пациентов.

Виды диет

На сегодняшний день разработано несколько вариантов КД, которые демонстрируют эффективность, сходную с оригинальной формой, и предлагают большую гибкость диетической терапии для повышения приверженности лечению. Существует четыре основных типа КД с доказанной эффективностью: классическая длинноцепочечная (LCT) КД, диета с триглицеридами со средней цепью (MCT) КД, модифицированная диета Аткинса (MAD) и диета с низким гликемическим индексом.

Классическая LCT КД — наиболее традиционный тип КД, широко используемый в клинических условиях и включающий соотношение жиров к углеводам и белкам в пределах от 3:1 до 4:1 (в граммах). Из-за строгого ограничения углеводов LCT КД часто имеет непривлекательные вкусовые качества и сложна в приготовлении.

Клиническая практика показывает, что классическая КД в соотношении 3:1 обычно применяется у младенцев для удовлетворения потребностей в белке. Однако в консенсусном заявлении, опубликованном в 2016 г., рекомендуется начинать всем детям раннего возраста с соотношения 1:1 КД, а затем корректировать соотношение в зависимости от уровня кетоза и переносимости. В настоящее время доказано, что КД может быть безопасна и эффективна для младенцев с 6 недель. В целом дети младше 2 лет могут быть идеальной возрастной группой для начала КД. В настоящее время грудное вскармливание не является препятствием для введения КД. Le Pichon и соавт. наблюдали когорту из 9 младенцев в возрасте от 1 до 13 мес, находящихся на КД и получавших грудное молоко. Все 9 младенцев достигли и эффективно поддерживали кетоз.

Диета со среднецепочечными триглицеридами (MCTКД) была введена Хаттенлохером в 1971 г. в качестве альтернативы классической КД. Для MCTКД характерно преобладание среднецепочечных триглицеридов, что обеспечивает более быстрое всасывание и поступление в кровоток пищевых веществ. Замена длинноцепочечных жирных кислот короткоцепочечными, которые метаболизируются быстрее, приводит к получению большего количества кетоновых тел в расчете на одну килокалорию. Более высокая эффективность этого процесса приводит к снижению потребности в жирах, что позволяет потреблять большее количество углеводов и белков. Это фундаментальное отличие, которое определяет долгосрочное соблюдение диеты, поскольку она менее строгая, чем классическая КД. Также этот тип диеты способствует улучшению функции митохондрий.

Модифицированая диета Аткинса (MAD) имеет схожий с классической КД выбор продуктов; однако нет необходимости точного взвешивания ингредиентов, и диета не ограничена по содержанию белка, жидкости или калорийности, что обеспечивает более приятный вкус и подходит для детей или пациентов с поведенческими проблемами. В MAD нет строгого кетогенного соотношения, которое обычно колеблется от 1:1 до 1,5:1, однако есть ограничение по содержанию углеводов, с максимальным потреблением 10–20 г/сутки у детей и 15–20 г/сутки у взрослых.

Исследование, проведенное с участием 20 детей, получавших 10 г углеводов ежедневно, показало, что у 65% детей количество приступов уменьшилось более чем на 50%, у 35% детей улучшение составило более 90%, а у четырех детей судороги прекратились через 6 месяцев. Недавний метаанализ, проведенный с включением 70 исследований, показал, что MAD и классическая КД не отличаются снижением частоты приступов на 3-м и 6-м месяцах, с уменьшением на ³50% и ³90% соответственно.

Диета с низким гликемическим индексом (LGIT) – эта альтернативная диета применяется с 2005 г., характеризуется содержанием 60% жиров, 30% белка и 10% углеводов с низким гликемическим индексом (ГИ) (ГИ<50). По сравнению с классической КД – LGIT вызывает менее выраженное увеличение уровня кетоновых тел, но обладает сопоставимой эффективностью, лучшей переносимостью и более простым внедрением. LGIT доказала свою эффективность при лечении фокальных и генерализованных эпилепсий, при этом снижение частоты приступов наблюдается через 3-14 мес., а контроль приступов продолжается в течение по крайней мере 1 года после окончания лечения.

Разные варианты КД отличаются друг от друга по составу макроэлементов, соотношению жиров к углеводам и белкам, вкусовым качествам и режиму питания. Все эти характеристики делают диету более или менее подходящей на различных этапах жизни. По данным многочисленных исследований, ни одна из разновидностей диет не доказала своего превосходства.

Клинический пример

Пациент М., муж., 3 года. Ребенок от 3й беременности, физиологических срочных родов, вес при рождении 3.150 г. С 2 недель жизни появились приступы во время сна: тонические, унилатеральные, меняющие сторонность, от 2 до 16 раз в сутки. С раннего возраста отмечалась задержка психомоторного развития. Был установлен диагноз: Эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития. Позднее с помощью метода геномного секвенирования выявлена каузативная мутация de novo в гене KNCT1.

Лекарственный анамнез: вальпроевая кислота, леветирацетам, метилпреднизолон, фенобарбитал, топирамат – без эффекта. Зонисамид – незначительное снижение продолжительности и интенсивности приступов. С 1,5 лет введена КД 2:1 с постепенным повышением соотношения за период госпитализации до 3:1. После 4 мес. применения диеты, приступы стали не ежедневными, их частота уменьшилась до 2–6 в сутки. Через 1,5 года после начала диеты частота приступов уменьшилась до 1–4 раз

в сутки, с межприступными интервалами до 4–6 дней. Отмечается положительная динамика в психомоторном развитии: ребенок стал увереннее держать голову, лучше фиксирует взгляд на предмете, стал более эмоциональным, периодически улыбается в ответ на речь.

Заключение. Учитывая полимодальность действия КД, в настоящее время список показаний к ее применению достаточно широк: детский церебральный паралич, расстройства аутистического спектра, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, синдром гиперактивности и дефицита внимания, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, онкологические заболевания, сахарный диабет 2 типа, депрессия, мигрень. В настоящее время КД предложена в качестве дополнительной терапии для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией из-за ее противовоспалительного эффекта, препятствующего репликации вируса и способности ингибировать цитокиновый шторм, модуляции метаболизма и вклада в снижение критических факторов риска, таких как ожирение, диабет 2 типа и гипертония.

Выводы

КД является эффективным, относительно безопасным и переносимым диетическим лечением для взрослых и детей с рефрактерной эпилепсией. В последние десятилетия были разработаны менее ограничительные варианты, чтобы сделать диету более приемлемой, уменьшая побочные эффекты и делая ее доступной для большей группы пациентов.

При метаболических заболеваниях, таких как дефицит переносчика глюкозы 1-го типа и пируватдегидрогеназы, а также дефект митохондриального комплекса I, КД может рассматриваться как первая линия лечения. В настоящее время отсутствуют данные о возможной роли КД в качестве монотерапии для лечения рефрактерной эпилепсии и необходимо больше информации о ее эффективности при разных эпилептических синдромах.

Многие авторы предлагают рассматривать КД, как вариант раннего лечения труднокурабельной эпилепсии из-за ее доказанной эффективности, при низкой вероятности улучшения при приеме ПЭП. Выбор диеты должен быть сделан на индивидуальной основе с учетом возраста и состояния пациента, семейного окружения, формы эпилепсии, статуса питания пациента с эпилепсией и чувствительности эпилепсии к другим методам лечения.