Болезнь Ниманна–Пика
Болезнь Ниманна–Пика является лизосомной болезнью накопления, связана с дефицитом активности сфингомиелиназы и накоплением сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Болезнь описана в 1914 году, когда немецкий педиатр Albert Niemann представил характерные клинические проявления заболевания, а в 1927 г. немецкий патологоанатом Ludwig Pick описал патоморфологические признаки заболевания и на их основании отграничил связь с болезнью Гоше. В 1961 г. Crocker разделил болезнь Ниманна– Пика на 4 клинические формы: типы А, В, С, D.
Эпидемиология
Частота заболевания составляет 1 случай на 100000 новорожденных. Заболевание встречается во всех этнических группах, однако, частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1:100.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Этиология и патогенез
Болезнь Ниманна–Пика объединяет группу сфингомиелолипидозов, характеризующихся накоплением сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков, при котором происходит накопление сфингомиелина в лизосомах мозга, печени, ретикулоэндотелиальной системе.
Ген кислой сфингомиелиназы находится на хромосоме 11. Гены, ответственные за развитие болезни Ниманна-Пика А и В типов расположены на аллельных участках хромосомы 11, картированы на 11з15.4-15.1, описано большое количество мутаций. Ген, ответственный за развитие болезни Ниманна-Пика тип С, картирован на 18q11.2, кодирует белок, который переносит через цитоплазматическую мембрану холестерин и гликолипиды, поэтому при типе С накапливается не только сфингомиелин, но и холестерин. В норме сфингомиелин содержится в мозге, печени, почках и селезенке.
Клинические проявления
Раннее начало, гепатоспленомегалия, мышечная гипертония, переходящая в гипотонию, задержка психомоторного развития.
На сегодняшний день, когда понятна генетическая природа заболевания, расстройство классифицируется следующим образом:
- болезнь Ниманна–Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В;
- болезнь Ниманна–Пика тип C, который включает в себя типы C1 и C2. Тип D возникает в результате мутации того же гена, что и тип C1.
Болезнь Ниманна–Пика тип А (NIEMANN–PICK DISEASE TYPE A)
Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и нервной системы. Уже в возрасте 3–5 месяцев отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 5–6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия.
Внешний вид больного: как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка. Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности. Кожные покровы приобретают коричневатый оттенок. Иногда отмечаются небольшие или нодулярные ксантомы на коже. Увеличены лимфатические узлы. Дети отстают в весе (гипотрофия различной степени) вследствие снижения аппетита, вздутия и болей в животе (за счет гепатоспленомегалии).
На фоне болезни может усугубиться течение рахита с появлением рахитических изменений в костях и суставах (при рентгенографии суставов), появление контрактур, повышенная потливость (особенно ночью).
Кровь: следствием спленомегалии могут быть тромбоцитопения, гипохромная анемия.
В периферической крови, чаще в костном мозге, а также в печени, селезенке, почках, надпочечниках, лимфатических узлах и некоторых других органах обнаруживаются довольно крупные зернистые и вакуолизированные «пенистые» клетки (при микроскопии во всех органах обнаруживаются клетки, которые при фиксации спиртом выглядят «пенистыми» — клетки Ниманна–Пика). Они могут достигать значительной величины — 20–25 мкм, в некоторых случаях 90 мкм. Пенистость клеток — это артефакт, вызванный растворением жироподобных субстанций, содержащихся в клетках.
Костная система: рентгенологически в костях обнаруживаются признаки остеопороза и остеомаляции.
Со стороны органов дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Достаточно быстро развиваются пневмонии различного генеза с выраженной картиной дыхательной недостаточности. Характерна инфильтрация легких, выявляемая рентгенологически.
Орган зрения: у больных снижается острота зрения, затем наступают слепота и глухота. Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика. У 20–30% детей при осмотре глазного дна обнаруживается симптом «вишневой косточки».
Центральная нервная система: неврологическая симптоматика включает остановку общего развития, затем утрату моторных навыков. Теряется интерес к окружающему. Выявляются также эпилептические припадки, уменьшение болевой чувствительности, снижение мышечного тонуса и угнетение сухожильных рефлексов, вплоть до их полного отсутствия.
Болезнь Ниманна–Пика тип В (NIEMANN–PICK DISEASE TYPE B)
Тип В — висцеральная форма без вовлечения нервной системы. Основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2–6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ЦНС отсутствует: напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.
Диагностика
- Гепатоспленомегалия;
- характерный внешний вид больного;
- «пенистые» клетки в костном мозге, печени и селезенке;
- накопление сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных клетках и клетках других органов.
Дефицит сфингомиелиназы в лейкоцитах и фибробластах кожи, «вишневая косточка» на глазном дне. В пренатальной диагностике определяется уровень сфингомиелиназы в культуре амниотических фибробластов.
Дифференциальный диагноз:
- GM2-ганглиозидоз, тип I;
- GM1-ганглиозидоз, тип I;
- болезнь Волмана;
- болезнь Гоше;
- цирроз печени;
- болезнь Леттерера–Сиве;
- болезнь Ниманна–Пика тип С.
Лечение
Трансплантация костного мозга и печени оказалась неэффективной. Заместительная ферментотерапия также находится на стадии разработки. Несмотря на некоторый эффект симптоматической терапии, попытки лечения болезни Ниманна–Пика до сих пор заканчивались неудачей.
Прогноз
Прогноз неблагоприятный при болезни Ниманна-Пика тип А. Очень редко дети доживают до 3-летнего возраста. Несколько более благоприятен прогноз при типе В, который протекает без поражения центральной нервной системы.
Болезнь Ниманна–Пика тип С (NIEMANN–PICK DISEASE TYPE C)
Болезнь Ниманна–Пика тип С (НП-С) является редким наследственным нейровисцеральным заболеванием. Это болезнь накопления липидов, которая характеризируется прогрессирующими, инвалидизирующими неврологическими расстройствами у большинства пациентов и преждевременной смертью.
Эпидемиология
Заболеваемость составляет 1 случай на 120000 живых новорожденных. Болезнь НП-С, как правило, возникает спорадически у представителей любой этнической группы, хотя были обнаружены генетические изоляты с эпидемиологией выше средних показателей.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Этиология и патогенез.
Болезнь НП-С развивается в результате мутаций в какомлибо из двух генов: NPC1 локус 18q11-q12 (95%) или NPC2 локус 14q24 (4%). Мутации в одном из генов (NPC1 или NPC2) приводят к нарушению переработки и утилизации захваченного путем эндоцитоза холестерина с последующим внутриклеточным накоплением неэтерифицированного холестерина в органах и тканях, а также нарушению обмена гликосфинголипидов.
Клинические проявления
Клинические проявления болезни НП-С разнообразны, характеризуются сочетанием системных и неврологических признаков, которые возникают в любом возрасте и прогрессируют различными темпами. В результате гетерогенности клинических проявлений диагностика болезни НП-С затруднена: обычно выражается одним или несколькими неврологическими симптомами в детском возрасте, у пациентов с очень ранним началом — изолированными висцеральными проявлениями; кроме того, первые признаки могут развиться в подростковом или взрослом возрасте.
Выделяют следующие клинические формы болезни:
- неонатальная (до 3 месяцев): затяжная желтуха новорожденных, холестаз, гепатоспленомегалия, мышечная гипотония;
- ранняя младенческая (от 3 месяцев до 2 лет): гепатоспленомегалия, мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, мозжечковые расстройства;
- поздняя младенческая (2–6 лет): вертикальный надъядерный паралич взора, мышечная гипотония, утрата ранее приобретенных психомоторных навыков, мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисфагия), дистония, судороги, снижение когнитивных функций, гепатоспленомегалия;
- юношеская (6–15 лет): вертикальный надъядерный паралич взора, катаплексия, утрата ранее приобретенных психомоторных навыков, мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисфагия), дистония, судороги, гепатоспленомегалия, снижение когнитивных функций;
- подростковая/взрослая (старше 15 лет): психические расстройства (психоз, депрессия, нарушения поведения, снижение когнитивных функций), вертикальный надъядерный паралич взора, катаплексия, утрата ранее приобретенных навыков, мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия), дистония, судороги, гепатоспленомегалия.
Диагностика
- Характерные висцеральные проявления (гепатоспленомегалия);
- неврологические симптомы (вертикальный надъядерный паралич взора, катаплексия, мозжечковые нарушения);
- положительный филиппиновый тест (накопление неэтерифицированного холестерина в фибробластах кожи);
- выявление мутаций в одном из двух генов — NPC1 или NPC2.
Для пренатальной диагностики проводят филиппиновый тест в культуре амниотических фибробластов или генетический анализ (в зависимости от вида диагностики у сибсов).
В настоящее время разработан алгоритм клинической диагностики болезни Ниманна–Пика тип С «Индекс вероятности болезни НП-С»
Дифференциальный диагноз:
- GM2-ганглиозидоз, тип I;
- GM1-ганглиозидоз, тип I;
- болезнь Волмана;
- болезнь Гоше;
- болезнь Ниманна–Пика типы А и В;
- другие лизосомные болезни накопления.
Лечение
Разнообразное симптоматическое лечение может частично облегчать неврологические проявления и улучшить качество жизни пациентов. Расширяется клинический опыт применения миглустата (Завеска, Актелион Фармасьютикалз Лтд, Швейцария), который в настоящее время является единственным зарегистрированным специфическим препаратом для патогенетической терапии болезни НП-С у детей и взрослых. Миглустат был зарегистрирован для лечения прогрессирующих неврологических проявлений у детей и взрослых с болезнью НП-С в Европе и России в 2009 году.
Прогноз
Без специфической терапии прогноз неблагоприятный. Все пациенты с болезнью НП-С умирают преждевременно, хотя степень прогрессирования заболевания и средняя продолжительность жизни значительно различаются. Большинство пациентов умирает в возрасте между 10 и 25 годами. Как правило, у пациентов с ранним началом неврологических проявлений заболевание прогрессирует быстрее, и смерть наступает раньше.