Прогрессирующие миоклонус-эпилепсии
Прогрессирующие миоклонус-эпилепсии (ПМЭ) или, правильнее, – прогрессирующие формы эпилепсии с миоклонусом, относятся к наследственно – дегенеративным заболеваниям ЦНС. При многих из них верифицированы патологические гены, детерминирующие развитие заболевания. Данные формы принадлежат к симптоматической генерализованной эпилепсии и выделены в Проекте классификации 2001 года в отдельную группу.
Диагностические критерии.
Основным клиническим симптомокомплексом ПМЭ является феномен миоклонуса. До недавнего времени в терминологии была значительная путаница, и лишь в последние годы упорядочены такие понятия, как «миоклонус» (общий термин), «миоклонические гиперкинезы» и «миоклонические приступы». Неэпилептический миоклонус носит название «миоклонических гиперкинезов»; при этом подчеркивается, преимущественно, субкортикальный механизм его возникновения. Мышечные сокращения не сопровождаются изменением биоэлектрической активности коры головного мозга и пик – волновой активностью на ЭЭГ. Различают подкорковый, стволовой и спинальный неэпилептический миоклонус [Shibasaki, 1996].
Эпилептический миоклонус («эпилептические миоклонические приступы») наиболее труден для диагностики и представлен тремя различными вариантами.
- Первично – генерализованный миоклонус. Эпилептический миоклонус, наблюдаемый при различных синдромах идиопатической генерализованной эпилепсии. Мышечное сокращение (миоклонус) следует за пик – волновым разрядом на ЭЭГ с интервалом около 50 мсек.
- Корковый рефлекторный миоклонус. Наблюдается при фокальных формах эпилепсии; особенно характерен для эпилепсии Кожевникова. Обусловлен очаговой стимуляцией сенсомоторной коры (сенсорный стимул с периферии).
- Ретикулярный рефлекторный миоклонус. Возникает при некоторых формах генерализованной эпилепсии.
В настоящее время, во многом благодаря успехам молекулярной генетики, верифицированы и систематизированы различные формы ПЭМ, в том числе, и казуистически редкие. Установлена частота ПЭМ: 10% среди всех форм миоклонических эпилепсий и около 1% среди всех случаев эпилепсии у детей и подростков [Genton и соавт., 2002]. Классификация ПЭМ была предложена марсельской группой (Genton и соавт.) в 1993 году. Авторы выделили 3 группы ПЭМ:
ПЭМ с известным биохимическим дефектом.
- MERRF – синдром: миоклонус-эпилепсия с рваными красными мышечными волокнами.
- Сиалидоз: синдром миоклонуса с вишнево-красным пятном на глазном дне.
- Болезнь Гоше, тип 3.
- GM2 ганглиозидоз, юношеский тип.
ПЭМ с биологическими и/или патологическими маркерами, но неизвестным биохимическим дефектом.
- Цероидный липофусциноз (преимущественно, поздний инфантильный тип – болезнь Бильшовского –
Янского). - Болезнь Лафора.
- Хорея Гентингтона (детская форма).
- Синдром миоклонуса движения с почечной недостаточностью.
ПЭМ дегенеративного типа.
- Болезнь Унферрихта – Лундборга (балтийский миоклонус, средиземноморский миоклонус).
- Дентато-рубрально-паллидо-луизиановая атрофия.
- ПЭМ с целиакией.
Все данные синдромы имеют ряд общих клинических признаков, что значительно затрудняет установление точного диагноза. Мы обобщили симптомокомплексы, которые характерны для всех форм ПЭМ.
- Наличие миоклонуса. Следует обратить внимание, что при большинстве форм ПЭМ, может иметь место, как эпилептический, так и неэпилептический миоклонус. Для болезни Лафора, например, характерно появление эпилептического негативного миоклонуса, а при болезни Унферрихта – Лундборга – чаще возникает неэпилептический миоклонус движения. При болезни Лафора миоклонус по характеру – эпилептический; по возникновению – корковый; по механизму – спонтанный; по распространению – генерализованный. При болезни Унферрихта – Лундборга возникает, как эпилептический, так и подкорковый миоклонус [Genton и соавт., 2002]. Неэпилептический (подкорковый) миоклонус провоцируется экзогенными (дотрагивание, шум, свет) и эндогенными (ходьба, речь, жевание) факторами или стрессом, а также переходом от сна к бодрствованию [К.Ю. Мухин и соавт., 2002]. При сиалидозе преимущественная локализация эпилептического миоклонуса – лицевая мускулатура.
- Наличие эпилептических приступов. Кроме эпилептического миоклонуса, практически при всех формах ПЭМ имеют место генерализованные судорожные приступы. Характерная особенность ГСП при данных формах эпилепсии – начало приступа с миоклонического (клонического) компонента. Этот тип приступов носит название клонико – тонико – клонического. При ПЭМ встречаются также приступы атипичных абсансов, эпилептических падений и даже фокальные пароксизмы (например, приступы, исходящие из затылочной коры при болезни Лафора).
- Наличие неврологических нарушений. Все формы ПЭМ проявляются самыми разнообразными нарушениями в неврологическом статусе. Чаще всего – это экстрапирамидные мозжечковые расстройства: атаксия, интенционный тремор, дисметрия, мышечная гипотония, скандированная речь. Возможно наличие гиперкинезов или акинетико – ригидного синдрома (разные формы хореи Гентингтона, дентато – рубрально – паллидо – луизиановая атрофия); полиневритического синдрома или миопатии (MERRF – синдром); слепоты (болезнь Лафора, нейрональный цероидный липофусциноз, сиалидоз). Характерно прогрессирование неврологического дефицита, в отличии от «обычных» эпилептических синдромов, при которых неврологические нарушения стабильны.
- Интеллектуально – мнестический дефект. Интеллектуальные нарушения различной степени выраженности присутствуют при всех формах ПЭМ. На начальных этапах заболевания – это, как правило, легкие когнитивные расстройства. По мере прогрессирования заболевания нарастает интеллектуальный дефицит; появляются расстройства праксиса, гнозиса, речи; могут возникать выраженные нарушения поведения. Снижение интеллекта варьирует от умеренного (болезнь Унферрихта – Лундборга, сиалидоз, MERRF – синдром) до резко выраженного (болезнь Лафора, нейрональный цероидный липофусциноз, хорея Гентингтона, дентато – рубрально – паллидо – луизиановая атрофия). В отличии от эпилептических энцефалопатий типа синдромов Леннокса – Гасто, Драве и др., интеллектуальный дефицит при ПЭМ прогрессирует.
- Прогрессирующее течение заболевания. Прогрессирующее течение с различной быстротой нарастания клинической симптоматики, характерно для всех форм ПЭМ, что отражено в названии данной группы синдромов. Некоторые заболевания приводят к тяжелой инвалидизации пациентов (болезнь Унферрихта – Лундборга, сиалидоз, MERRF), другие – всегда заканчиваются летально (болезнь Лафора, хорея Гентингтона, нейрональный цероидный липофусциноз, болезнь Гоше).
Необходимым условием при обследовании пациентов с подозрением на ПМЭ является проведение офтальмологического исследования, биохимии крови и мочи, молекулярно – генетического исследования; по показаниям – мышечная биопсия. При проведении МРТ головного мозга в динамике отмечается нарастающая диффузная корково – подкорковая атрофия при отсутствии локальных изменений. Прогноз неблагоприятный, и при всех формах наступает тяжелая инвалидизация.
Терапия.
В лечении прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусом апробированы многие АЭП без существенного эффекта или с временным улучшением. По мнению большинства авторов, вальпроаты в монотерапии и бензодиазепины в комбинации остаются препаратами выбора при длительном лечении всех форм ПЭМ [Genton & Dravet, 1996]. Положительные результаты получены при применении леветирацетама и топирамата [Genton и соавт., 2002]. Препараты группы карбамазепина и окскарбазепин противопоказаны. Стартовая терапия осуществляется с леветирацетама. Дозировки кеппры составляют 1000-4000 мг/сут (30-60 мг/кг/сут) в 2 приема. Препарат обладает выраженным антимиоклоническим эффектом, снижает частоту генерализованных клонико – тонико – клонических приступов, блокирует фотосенситивность; хорошо переносится при длительном приеме.
Препараты второго выбора – производные вальпроевой кислоты. Применяется конвульсофин в высоких дозах 1500-3000 мг/сут (40-100 мг/кг/сут). Препарат особенно эффективен в отношении атипичных абсансов; воздействует на генерализованные судорожные приступы и эпилептический миоклонус.
Препарат третьего выбора – топирамат. Топамакс назначается в монотерапии в дозе 100-400 мг/сут (3-10 мг/кг/сут) в 2 приема. Высоко эффективен при генерализованных судорожных и фокальных приступах.
Когда монотерапия становится неэффективной, подключаются вспомогательные препараты. Наиболее оптимальна комбинация кеппры и вальпроатов. При преобладании атипичных абсансов и негативного миоклонуса, может быть эффективной комбинация кеппры или вальпроатов с суксилепом. Дозировки суксилепа составляют 500-1250 мг/сут (20-35 мг/кг/сут) в 3 приема. В развернутой стадии заболевания приходится подключать бензодиазепины. Фризиум обычно добавляется к леветирацетаму или вальпроатам в дозе 10-60 мг/сут (в среднем, около 1 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Особенно эффективен при частых серийных приступах и эпилептическом миоклонусе.
В отдельных публикациях отмечается урежение приступов у больных ПМЭ на фоне приема примидона (гексамидин), который в России сейчас не применяется.
В последние годы убедительно доказан положительный эффект высоких доз ноотропила (пирацетам) в урежении частоты миоклонических приступов при различных формах ПЭМ. Koskiniemi и соавт. (1998), продемонстрировали достоверное уменьшение миоклонуса, улучшение моторных и когнитивных функций у 20 пациентов, страдающих болезнью Унферрихта – Лундборга, при назначении им пирацетама в дозе 24 г в сутки перорально. Genton и соавт. (2002) сообщают о положительном эффекте высоких доз пирацетама (45 г в сутки !) при болезни Унферрихта – Лундборга. Нами получены положительные результаты при внутривенном капельном введении пирацетама в дозе до 35 г в сутки при балтийском миоклонусе [Мухин К.Ю. и соавт., 2002]. Рекомендованные средние дозы ноотропила составляют около 1 мг/кг/сут (не более 40 г) при внутривенном капельном введении. Предлагается эффективная комбинация леветирацетама и пирацетама в дозе 10-15 г/сут перорально как длительная поддерживающая терапия при ПМЭ [Maggauda и соавт., 2004].
В отдельных публикациях указывается на эффективность препаратов заместительной терапии при ПЭМ. Это N – ацетилцистеин и 5-гидрокситриптофан при болезни Унферрихта – Лундборга [Selwa, 1999]; коэнзим Ку 10 и цитомаг при MERRF синдроме [П.А. Темин и соавт., 1999]; антиоксиданты при нейрональном цероидном липофусцинозе [Santavuori и соавт., 1988].
Алкоголь может быть использован с осторожностью у взрослых пациентов, так как он обладает антимиоклоническим эффектом и может снижать выраженность эпилептического миоклонуса и подкорковых гиперкинезов на несколько часов.
Прогноз при ПМЭ неблагоприятный. Все формы имеют прогредиентное течение, хотя степень нарастания клинических симптомов при всех синдромах различна. Медикаментозная терапия оказывает лишь временный эффект и является паллиативной.