Синдром Ретта — одно из наиболее распространённых заболеваний в ряду наследственных форм умственной отсталости в основном у девочек. Частота СР широко варьирует в зависимости от региона; по данным систематического обзора и метаанализа 2023 г., охватившего 673 случая СР, объединённая оценка распространённости составила 7,1 на 100 000 женщин (95% ДИ: 4,8–10,5), при этом практически все оценки укладываются в диапазон приблизительно 5–10 случаев на 100 000 женщин — что уточняет и заменяет широко цитировавшуюся ранее оценку 1:10000–1:15000. СР по-прежнему занимает второе место после синдрома Дауна в качестве причины тяжёлой умственной отсталости у педиатрических пациентов женского пола. Однако эти данные скорее представляют частоту распространённости СР на клиническом материале, а не в популяции в целом: большинство включённых в метаанализ исследований охватывало только лиц женского пола моложе 24 лет, и данных по распространённости во всех возрастных группах по-прежнему недостаточно. Вполне вероятно, что у части больных с СР диагностируют «детский аутизм». Кроме того, ряд стёртых атипичных случаев СР трудно диагностировать. Несмотря на неоспоримые гендерные различия в распространённости СР, это заболевание возникает не только у девочек, но и в редких случаях — среди мальчиков. В мире описано более 20 тысяч случаев СР; основная масса из которых является спорадическими и только менее 1% являются семейными.

История и этимология

Это одноимённое заболевание названо в честь Андреаса Ретта (1924–1997), австрийского невролога, впервые описавшего синдром. По современным представлениям, к заболеванию приводят мутации в гене MECP2 (а также мутация гена CDKL5 [Cyclin-Dependant Kinase-Like 5, англ.] на коротком плече Х-хромосомы, описанная в 2003 году). Мутации в гене MECP2 отвечают за 90–95% случаев развития классического СР и 40–60% случаев атипичных форм СР. Белок MECP2 (Methyl-CpG-binding protein-2 на X-хромосоме — локус Xq28) связывается со специфическими генами-мишенями быстро развивающегося мозга и регулирует их экспрессию, влияя, таким образом, на развитие нервной ткани. Если ген нормален, его белок в определённый момент развития мозга выключает из работы несколько других генов, и тогда мозг ребёнка развивается нормально. Если же ген повреждён мутацией, своевременное выключение не происходит, мозг начинает развиваться неправильно, приводя к развитию СР. Данный ген находится в X-хромосоме, поэтому плод женского пола с СР обычно способен дожить до рождения. У мужчин дефектная X-хромосома чаще всего приводит к внутриутробной гибели плода, причём мальчики с СР имеют мутацию в ином гене, FOXG1 (являющемся причиной так называемого врождённого варианта СР). У больных с missense-мутациями MECP2 наблюдаются менее тяжёлые нарушения психомоторного развития и возможно сохранение речевых навыков. При возникновении missense-мутаций гена MECP2 описаны случаи изолированной умственной отсталости, мышечной спастичности, а также ранней детской шизофрении и маниакально-депрессивного психоза.

Как показали новейшие клинические и нейрофизиологические исследования, СР представляет собой заболевание, характеризующееся не дегенеративными проявлениями, а специфическим нарушением развития ЦНС. Структурные нарушения при СР не столь выражены и выявляются преимущественно на поздних этапах заболевания. Описаны аномалии синаптической организации, умеренные атрофические изменения в коре больших полушарий мозга, в мозжечке, хвостатом ядре, чёрном веществе. Предполагается нарушение дофаминового обмена. Накопленные за последние годы данные всё активнее рассматривают MECP2-дефицит не только как нарушение регуляции транскрипции: показано, что дефицит белка MeCP2 сопровождается нарушением митохондриального дыхания и повышенным окислительным стрессом в нейронах, а ряд авторов предлагает рассматривать СР как системное метаболическое расстройство, затрагивающее не только ЦНС, но и периферические органы.

Типичная клиническая картина

Заболевание отличается особенностью развития ребёнка: до 4 (6) месяцев — 2,5 лет развитие протекает нормально, после чего у ребёнка отмечается замедление темпов психомоторного развития и роста головы, потеря интереса к играм, диффузная мышечная гипотония, после чего следует период регресса нервно-психического развития (как правило, в возрасте 1–3 лет): в течение нескольких месяцев ребёнок утрачивает ранее приобретённые навыки. Отмечается ступенчатость развития СР, в течение которого выделяют следующие стадии:

I стадия определяется как аутистическая или стадия стагнации. Возникает в 4(6)–18 месяцев от рождения, длится месяцами. Характеризуется остановкой в психическом развитии ребёнка, снижением или исчезновением интереса к играм и окружающим людям. Поведение ребёнка на этом этапе почти не отличается от аутистических синдромов у детей. Обращает на себя внимание понижение мышечного тонуса и замедление роста головы.

II стадия — стадия «быстрого регресса» — определяется смягчающимися аутистическими расстройствами и быстро наступающим распадом речи, апраксией и общим моторным беспокойством. В кистях рук появляются движения «моющего» и «потирающего» характера. Больные царапают себя, жуют пальцы рук. Наблюдаются также другие насильственные движения: дотрагивание руками до подбородка, головы, груди и пр., которые совершаются непрерывно, реже через небольшие интервалы, за исключением периода сна. Пропадает способность к удерживанию в руках предметов. В связи с постоянными движениями потирающего характера в области II и III фаланг I и II пальцев развиваются гипертрофия мышц, мозолистые утолщения и экскориация кожных покровов. На IV и V пальцах рук и соответственно в области пястных костей, напротив, заметно истончение и атрофия мышц. Походка детей становится атактической. Отмечаются также мышечная дистония, временами переходящая в атонию или гипертонию; лёгкая атрофия мышц стоп и голеней (по типу носков), синюшность кожных покровов и холодность их на ощупь, а также переразгибание в суставах, приводящее к частому спотыканию и трудностям спуска с лестницы. Движения туловища обедняются, голова втягивается в плечи. Гипертонус шейных и плечевых мышц сочетается со сколиозом и кифосколиозом. При прогрессировании описанных нарушений дети вообще теряют способность к изменению положения тела. На этой стадии болезни больные выглядят отгороженными от внешнего мира. Сохраняющаяся реакция слежения глазами крайне истощаема, появляются гримасничание, нахмуривание бровей, зажмуривание глаз. Временами появляется лёгкая тенденция к общению, определённая сохранность эмоционального отношения к родным, но большую часть времени поведение остаётся однообразно-монотонным. У больных на II стадии может расстраиваться дыхание: учащённое дыхание сопровождается внезапным апноэ с напряжением мышц шеи и плечевого пояса. Иногда это состояние переходит в общее напряжение с приведением рук к телу и нередко сопровождается гортанным криком (длится несколько секунд, после чего восстанавливается нормальное дыхание). При подобном нарушении дыхания возможно заглатывание воздуха с развитием пневматизации кишечника. Длительность стадии «быстрого распада» — от нескольких недель до месяцев, реже — лет.

III стадия — «псевдостационарная» или «плато», длится годами, от дошкольного до раннего школьного возраста — характеризуется слабоумием с полной утратой речи (сохраняются лишь «контуры» отдельных слов), может наблюдаться понимание простейших жестов бытового содержания. Движения в кистях рук отличаются меньшим мышечным напряжением, появляется крупноразмашистый тремор головы, туловища, рук, усиливающийся при попытке выполнения направленных движений. Утрачивается даже способность жевать, нарушается глотание, больные переходят на сосание. Общая активность детей быстро обедняется, приобретая характер бесцельной ходьбы взад и вперёд, во время которой может возникать мимолётный интерес к игрушкам. Эта стадия может длиться несколько лет (до 10 лет и более), в течение которых отрешённость от внешнего мира и аутистические проявления нивелируются и даже появляется некоторое оживление интереса к окружающему. Сохраняются реакции «глаза в глаза» и отклика на зов, но они резко заторможены и кратковременны. В отношениях с матерью и близкими для ребёнка лицами сохраняется только «тактильная игра» (свойственная детям первого года жизни) с возможностью лёгкого эмоционального оживления. До 90% случаев больных имеют эпилептиформные припадки (малые и большие судорожные) — пик начала которых приходится на 4 года. Наблюдаются также атипичные приступы по типу вздрагиваний, дрожью всего тела во время сна. В ряде случаев наблюдаются гиперкинезы в группах мышц верхнего плечевого пояса. Одновременно несколько смягчается насильственность движений в кистях рук.

IV стадия — «тотального слабоумия» — в соответствии с названием характеризуется полной утратой не только речи, но и способности к ходьбе и жеванию, а также распадом других жизненных навыков. На этой стадии преобладают в клинической картине нарастающие неврологические симптомы: развиваются спинальная атрофия, спастическая ригидность, с наибольшей выраженностью в конечностях. Стадия длится десятилетия, от 5 до 25 и более лет. Эта стадия наступает далеко не во всех случаях. Имеются примеры женщин, проживших до весьма преклонного возраста, у которых болезнь так и не вступила в четвёртую стадию.

Эпилепсия и коморбидные состояния

Самым распространённым заболеванием, ассоциированным с СР, является эпилепсия: она встречается в 50–80% случаев. Дебют эпилептических приступов (ЭП) приходится преимущественно на II и III стадии СР, возраст больных при этом может варьировать в диапазоне от 4 месяцев до 28 лет. Описаны случаи дебюта СР с ЭП с последующим развёртыванием типичных клинических симптомов. Согласно большинству наблюдений, типы ЭП различны: 60% случаев являются фокальными, из них до 70% — с вторичной генерализацией; есть данные и о преобладании генерализованных ЭП (эпилептический миоклонус и абсансы). ЭП возникают с различной частотой; особой характеристикой при СР является их резистентное течение: ЭП не купируются или плохо поддаются противосудорожной терапии (но по мере развития заболевания их частота может снижаться). Для СР также типичны рефлекторные ЭП, провоцируемые едой, стрессом, гипервентиляцией; нередко отмечается аутоиндукция. В 40% случаев наблюдается развитие эпилептического статуса.

Диагностические критерии

Консорциум экспертов в 2010 г. при поддержке Международного фонда СР пересмотрел диагностические критерии заболевания и пришёл к новому соглашению, которое остаётся действующим и в настоящее время. Согласно ему для диагностики типичного варианта СР при наличии регрессии нервно-психического развития достаточно четырёх основных (обязательных) диагностических критериев:

• частичная или полная утрата приобретённых целенаправленных движений рук;
• частичная или полная утрата приобретённых навыков экспрессивной речи;
• аномалии походки: нарушенная походка (диспраксия) или отсутствие способности ходить;
• стереотипные движения рук, такие как сжатие или сдавливание, хлопки или постукивание, сосание пальцев, «моющие» движения или автоматическое трение рук.

Постнатальное замедление роста головы было исключено из числа критериев диагностики СР, так как наблюдалось не у всех лиц с типичной формой болезни, хотя данный симптом является клиническим признаком и предупреждает специалиста о возможности развития заболевания. Молекулярно-генетическое подтверждение мутации MECP2 (реже CDKL5 или FOXG1) остаётся важным дополнением к клиническому диагнозу, но не заменяет его: диагноз СР по-прежнему устанавливается прежде всего клинически, поскольку часть пациентов с типичной клинической картиной СР не имеет выявляемой мутации в этих генах, а отдельные носители патогенных вариантов MECP2 могут не соответствовать полным клиническим критериям.

Рентгенологические особенности диагностики

При визуализации на МРТ можно выявить уменьшение объёма белого вещества в лобных и височных долях, с вторичной умеренной дилатацией боковых желудочков.

Критерии исключения: повреждение головного мозга в результате травмы (в пери- или постнатальном периоде), нейрометаболических болезней или тяжёлой инфекции, которые обусловливают формирование неврологических проблем; нарушение психомоторного развития в первые 6 месяцев жизни.

Дифференциальная диагностика СР проводится прежде всего с ранним детским аутизмом, хромосомными аберрациями, фенилкетонурией. Для диагностики проводят анализ головного мозга с помощью КТ/МРТ. По показателям нейровизуализации отмечается субатрофия коры головного мозга (билатеральная атрофия в лобно-височных областях коры больших полушарий и признаки атрофии мозжечка лишь на третьем-четвёртом десятилетии жизни). При рентгенографии кистей и стоп у большой части больных выявляются укорочение локтевой, а также четвёртой пястной и четвёртой плюсневой костей. Измеряя биоэлектрическую активность мозга при ЭЭГ, примерно с двухлетнего возраста отмечают увеличение амплитуды и снижение частоты фонового ритма в период бодрствования, а также эпилептиформные разряды, количество которых значительно больше во время сна. В большинстве случаев наблюдается характерная эволюция изменений на ЭЭГ. Примерно с шестилетнего возраста доминирует монотонный α-ритм, который в дальнейшем, после 20 лет, имеет тенденцию локализации в центропариетальной области. Анализ результатов УЗИ может констатировать патологическую неразвитость некоторых внутренних органов, например, печени, выявляемую к 4–6 годам. Кроме того, отмечается незрелость проводящей системы сердца, напоминающей проводящую систему новорождённых, что проявляется особенностями ЭКГ. Метод позитронной эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ) выявил значительное снижение общего церебрального кровотока при СР по сравнению с контролем. Наибольшее его снижение наблюдается в префронтальной и темпоропариетальной областях больших полушарий, среднем мозге и верхней части мозгового ствола, что указывает на ослабление метаболизма в этих структурах и напоминает распределение мозгового кровотока у детей грудного возраста.