Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это тяжелое нервно-мышечное заболевание, сцепленное с X-хромосомой, которое традиционно считается болезнью мальчиков. Однако в редких случаях симптомы МДД могут проявляться и у девочек. В статье «Сбалансированные транслокации с вовлечением гена DMD как причина мышечной дистрофии у девочек: описание трех случаев», опубликованной в International Journal of Molecular Sciences, подробно разбираются именно такие нетипичные случаи. Исследование описывает трех девочек с тяжелой миопатией, причиной которой оказались сбалансированные транслокации между X-хромосомой и аутосомами, нарушающие структуру гена DMD.

Ключевой механизм развития болезни у девочек
Обычно у девочек-носительниц мутации в гене DMD одна X-хромосома здорова и компенсирует дефект, поэтому заболевание не проявляется или протекает легко. Однако в описанных случаях произошло два ключевых события:

1. Сбалансированная транслокация: Произошел обмен участками между X-хросомой (в районе локуса DMD на p21.1) и аутосомами (хромосомы 2, 12 и 16). Это привело к разрыву гена DMD и нарушению синтеза дистрофина с одной аллели.

2. Смещенная инактивация X-хромосомы (skewed X-inactivation): Чтобы избежать дисбаланса по генам аутосомы, оказавшейся в составе X-хромосомы, клетки организма инактивируют именно нормальную X-хромосому. В результате у девочек работает преимущественно X-хромосома с поврежденным геном DMD, что приводит к почти полному отсутствию функционального дистрофина и развитию тяжелого фенотипа, сопоставимого с классическим МДД у мальчиков. Анализ показал крайне смещенную инактивацию (90:10, 96:4 и даже 98:2).

Клиническая картина у трех пациенток
Возраст девочек на момент обследования составлял 4, 6 и 9 лет. Клиническая картина у всех была схожей и напоминала классический МДД:

• Раннее начало: Первые симптомы появились в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.

• Мышечная слабость: Преобладала слабость проксимальных мышц, положительный симптом Говерса (вставание «лесенкой»), быстрая утомляемость.

• Гипертрофия икроножных мышц: Наблюдалась у всех пациенток, в одном случае — асимметричная.

• Резкое повышение КФК: Уровень креатинкиназы был повышен в 80-100 раз (от 16 000 до 26 694 Ед/л).

• Задержка речевого и психоречевого развития: Отмечалась у всех пациенток, что указывает на вовлечение центральной нервной системы и нарушение экспрессии мозговых изоформ дистрофина.

• Инструментальные данные: ЭМГ подтвердила миопатический паттерн. У одной пациентки (9 лет) МРТ мышц бедер выявила классический для дистрофинопатий признак «трилистник с одним плодом» — характерное распределение жировой инфильтрации. У младшей пациентки (4 года) МРТ показала лишь отек мышц, что подчеркивает возраст-зависимый характер изменений.

Диагностический путь: почему стандартные тесты оказались неинформативны?
Изначально у всех трех пациенток был проведен стандартный для подозрения на миопатию алгоритм:

1. Панельное секвенирование генов LGMD (limb-girdle muscular dystrophy): Патогенных вариантов не выявлено.

2. MLPA-анализ гена DMD: Крупных делеций/дупликаций не обнаружено.

Только последующее полногеномное секвенирование (WGS) позволило заподозрить хромосомные перестройки, которые были окончательно подтверждены кариотипированием. Это ключевой вывод статьи: при клинической картине МДД у девочки и отрицательных результатах стандартных молекулярно-генетических тестов необходимо исключать хромосомные транслокации с помощью WGS или цитогенетических методов.

Выводы и клинические рекомендации

1. МДД у девочек — реальность: Клиницистам следует помнить о возможности манифестации МДД у девочек и не исключать этот диагноз только на основании пола пациента.

2. Расширенная диагностика необходима: Отрицательный результат MLPA и панельного секвенирования при типичной симптоматике — показание для проведения полногеномного секвенирования или кариотипирования для выявления сбалансированных транслокаций.

3. Прогноз и ведение: Фенотип у девочек с транслокациями тяжелый, сопоставим с классическим МДД, и требует такого же многодисциплинарного подхода (наблюдение невролога, кардиолога, реабилитолога). Авторы отмечают, что патогенетическая терапия (например, терапия пропуска экзонов) в данном случае неприменима, но может рассматриваться вариант генной терапии.

4. Генетическое консультирование: Во всех случаях транслокации возникли de novo, поэтому риск повторения у будущих детей у этих родителей крайне низок.

Заключение
Данное исследование наглядно демонстрирует сложность и важность тщательной генетической диагностики в нестандартных клинических ситуациях. Описанные случаи вносят вклад в понимание генетической гетерогенности мышечных дистрофий и подчеркивают необходимость комплексного подхода для постановки точного диагноза, что является залогом назначения адекватной терапии и предоставления корректного генетического прогноза семье.