Ферроптоз — это регулируемый, зависимый от железа тип программируемой клеточной смерти, характеризующийся накоплением липопероксидов в мембранных фосфолипидах, отличающийся морфологическими, биохимическими и молекулярными признаками от апоптоза, некроза и аутофагии. Центральное звено — железо-зависимый окислительный стресс с чрезмерной пероксидацией полиненасыщенных жирных кислот мембран и истощением антиоксидантных защит, прежде всего системы глутатион-пероксидазы 4 (GPX4). Понятие «ферроптоз» введено в 2012 году, с тех пор интенсивно изучается как универсальный механизм повреждения тканей в онкологии, неврологии, кардиологии, нефрологии и других областях.​

Исторические аспекты

Термин «ферроптоз» введен в 2012 году (Stockwell BR et al.), обозначив открытие качественно нового типа гибели клеток, регулируемого избытком железа и липидной пероксидацией. За последнее десятилетие ферроптоз — предмет бурного роста публикационной и экспериментальной активности, признан одной из центральных концепций современной клеточной биологии и патологической физиологии.​

Эпидемиология

Ферроптоз не является самостоятельной нозологией, а представляет конечное звено патогенеза при множестве острых и хронических заболеваний. Клинически значимые процессы, связанные с ферроптозом, включают опухоли, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), инсульты, ишемию/реперфузию, диабетическую нефропатию, острые и хронические поражения печени, почек, сердца. Роль ферроптоза экспериментально подтверждена в патогенезе противоопухолевого повреждения миокарда и почек (например, при применении доксорубицина/цисплатина), в механизмах острого повреждения печени, острого повреждения почек и мозга при ишемии. Эпидемиологические оценки частоты и веса вклада ферроптоза в поражениях органов затруднены из-за отсутствия рутинных специфичных маркеров in vivo и сложностей перевода молекулярных моделей в клинику.​

Этиология и патофизиология

Ферроптоз опосредован дисбалансом между прооксидантными и антиоксидантными системами клетки. Пусковые механизмы включают избыточное поступление железа, нарушение его метаболизма, блокаду системы xc− (транспортер цистина/глутамата), снижение синтеза или активности GPX4, истощение глутатиона, накопление реакционноспособного железа Fe(II) и избыточное образование активных форм кислорода. Ключевые молекулярные пути — активация трансферрина и трансферринового рецептора, ферритиновый метаболизм, участие фосфолипазы А2, энзимов липопероксидации (ALOX, POR), ограничение систем антиоксидантной защиты (GPX4, FSP1, DHODH, GCH1/BH4). Важна роль эпигенетической и транскрипционной регуляции (путь p53, NRF2, noncoding RNAs), что отражает сложную сеть интеграции метаболических, стрессовых и сигнальных стимулов. Морфологически ферроптоз характеризуется уменьшением объёма митохондрий, исчезновением крист, сгущением мембраны при относительной сохранности ядра и плазмалеммы до поздней стадии.​

Клиническая картина

Клинические проявления варьируют в зависимости от органа-мишени и этиологического фактора: в нейродегенеративных заболеваниях это прогрессирующие когнитивные, двигательные и психические дисфункции; в кардиологии — признаки острой и хронической сердечной недостаточности, аритмии, гипертрофии; при остром повреждении почек — олигурия, анурия, уремический синдром; при ишемических поражениях мозга — инсультоподобные симптомы. Характерной особенностью является отсутствие патогномоничных только для ферроптоза фенотипических проявлений — диагностика требует молекулярной, метаболомной или визуализационной валидации.​

Рентгенологические признаки

Поскольку ферроптоз морфологически не отличим на стандартных визуализационных методах (КТ, МРТ) от других форм повреждения с некрозом и апоптозом, разработка специальных in vivo методик остаётся актуальной задачей. Ключевая идея — поиск молекулярных маркеров активации ферроптоза (например, локальное накопление labile iron, продуктов липопероксидации) для их визуализации с помощью специфических агентов.​

КТ:  Может демонстрировать участки некроза, кровоизлияния, нарушения плотности или перфузии органов, однако специфических признаков для ферроптоза не выявлено. В экспериментах обсуждаются возможности PET/CT с биомаркерами, таргетными к железу или продуктам перекисного окисления липидов.​

МРТ: Наиболее перспективен для выявления ферроптоза in vivo благодаря чувствительности к различиям в окислительном статусе, количеству железа и структурным особенностям. Используются как стандартные T1-, T2-, DWI, SWI/QSM, так и разработанные молекулярные контрастные агенты:​

• T1-взвешенное изображение c экспериментальными зондами Fe(II) (например, Art-Gd): введенный in vivo зонд специфически связывается с Fe(II), что приводит к контрастированию областей активации ферроптоза; подтверждено в экспериментальных моделях острого кардиотоксического и нефротоксического повреждения (мыши, модель доксорубицин/цисплатин — индуцированные инфекции).​

• SWI/QSM: квантификация отложений железа, в особенности Fe(III); однако in vivo разграничение валентных форм железа представляет задачу, требующую доработки.​

• Ограничения DWI/перфузии: пока нет работ, описывающих DWI/IVIM/перфузионные особенности исключительно ферроптоза — изменения аналогичны другим типам некроза/апоптоза.

Спектроскопия (МРС) и диффузионно-взвешенная МРТ могут выявлять неспецифические признаки повреждения (нарушения энергетического метаболизма, цитотоксический отек), однако пока не служат biomarker-ориентированной диагностикой ферроптоза. На этапе in vivo диагностики исследуются контраст-агенты с высокой аффинностью к продукции Fe(II) и продуктам перекисного окисления липидов, но их применение ограничено экспериментальными моделями.​

Дифференциальная диагностика

Диагностика ферроптоза требует исключения других механизмов клеточной гибели — апоптоза, некроза, аутофагии. На морфологическом уровне ключевым отличием служит характер повреждения митохондрий (собственно уменьшение объёма, исчезновение крист, сгущение мембраны). В биохимических исследованиях — повышение уровней Fe(II), снижение GPX4 и глутатионовых резервов, экспрессия специфических белков (ACSL4, TFR1, миелопероксидаза, маркеры перекисного окисления липидов). В дифференциальной диагностике используются сочетания гистологических срезов и панелей белков/метаболитов, секвенирование экспрессии, эксперименты с ингибиторами ферроптоза (ferrostatin-1, desferrioxamine).​

Связанные состояния и синдромы

В число клинических ситуаций, в которых доказан/подозревается вклад ферроптоза, входят:

• Нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, болезнь Лу Герига)

• Ишемия/реперфузия органов (головной мозг, почки, сердце, печень)

• Кардио- и нефротоксичность противоопухолевых препаратов (доксорубицин, цисплатин и др.)

• Фокальные/глобальные инсульты

• Диабетические осложнения (нефропатия, ретинопатия, кардиомиопатия)

• Онкологические заболевания, резистентные к апоптотической гибели

• Некоторые воспалительные/аутоиммунные заболевания (systematic lupus erythematosus)

• Врожденные генетические синдромы с дефицитом GPX4 (седагхаттиан-типа спондилометафизарная дисплазия).​

Прогноз

Прогностическая значимость феномена ферроптоза — это способность усугублять повреждение органов (особенно при ишемии/реперфузии, органной недостаточности, опухолях с химиорезистентностью). Показано, что ингибиция ферроптоза (ferrostatin, liproxstatin, десферриоксамин) замедляет экспериментальное и клиническое течение ряда катастроф и повреждений — в том числе, например, доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии и цисплатиновой нефротоксичности. Однако клинические протоколы строго подтверждённой эффективности ингибиторов или индукторов отсутствуют, и ни ACR (American College of Radiology), ни RSNA не публиковали гайдлайны, посвящённые диагностике и лечению ферроптоза как отдельного патологического процесса.​

Лечение

Таргетная терапия ферроптоза — предмет интенсивных исследований (фазы I–II), включающая ингибицию накопления железа, уменьшение перекисного окисления липидов, повышение экспрессии GPX4 и связанных ферментов антиоксидантной защиты. Перспективными считаются комбинации ингибиторов ферроптоза с химио- и иммунотерапией опухолей, а также нейропротекция/кардио- и нефропротекция в экспериментальных моделях. Препараты-доноры селена, антиоксиданты, железо-хелаторы, лапротоксим, витамин E исследуются как потенциальные способы дополнительной защиты органов. Классические гайдлайны по применению ингибиторов ферроптоза в рутинной клинике отсутствуют, исследования основаны на экспериментальных и доклинических данных. В частности, современные руководства ACR, RSNA явно не регламентируют диагностику и ведение пациентов с подозрением на ферроптоз.​