Статьяdas-blog-4-com

Генетические фенокопии детского церебрального паралича

Согласно актуальному определению, термин «детский церебральный паралич» (ДЦП) используется для обозначения гетерогенной группы непрогрессирующих нарушений моторного развития и контроля позы, приводящих к ограничению активности и развивающихся вследствие воздействия повреждающих факторов на головной мозг плода или новорождённого. Моторным расстройствам нередко сопутствуют сенсорные, когнитивные, поведенческие, коммуникативные нарушения, а также нарушения восприятия и (или) эпилептические приступы. Моторные расстройства могут включать в себя изолированно или в комбинации мышечную гипотонию, спастичность, парезы или гиперкинезы (чаще всего, дистонию или хорею). ДЦП рассматривается как одна из важных причин инвалидизации детей, а его распространённость оценивается в 2–3 случая на 1000 живорождённых. У недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г ДЦП встречается чаще, однако у доношенных эта группа расстройств тоже может развиваться. 

В настоящее время формально не существует международного консенсуса относительно верхней границы возраста ребёнка, при котором воздействие повреждающего фактора уже постнатально может привести к ДЦП, однако чаще всего за эту границу принимают возраст 2 года. 

Клиническая характеристика пациентов с ДЦП включает в себя описание типа двигательных нарушений и, в случае превалирующей спастичности, анатомическое распределение, а также выраженность функциональных ограничений. В зависимости от варианта моторного паттерна выделяют спастический, дискинетический (дистония, хорея, атетоз), атактический и смешанный типы ДЦП. Согласно Европейской программе активного наблюдения за ДЦП, для характеристики анатомического распределения спастичности, взамен терминов «диплегия», «гемиплегия» и «квадриплегия», предлагается использовать характеристику «односторонний/двусторонний». Функциональный статус ребёнка чаще всего оценивается при помощи 5-уровневой Системы классификации больших моторных функций. Кроме того, у пациентов с ДЦП нередко применяют специализированную шкалу оценки функции верхних конечностей — Систему классификации мануальных навыков. Данная шкала используется у детей в возрасте 4–18 лет и описывает способность пациента использовать руки для взаимодействия с окружающими предметами в повседневной жизни. 

Как следует из определения, ДЦП является собирательным понятием, потенциально объединяющим крайне разнообразные заболевания, этиологию которых не всегда удаётся выяснить. Это составляет большую проблему не только с позиций дальнейшего ведения ребёнка, его прогнозов для жизни и реабилитации, но и для профилактики повторных случаев заболевания в семье. 

Классические факторы риска и механизмы развития ДЦП 

В развитых странах факторы риска ДЦП у доношенных детей включают в себя аномалии развития плаценты, дефекты при родовспоможении, низкую массу тела при рождении, аспирацию мекония, экстренное кесарево сечение, родовую асфиксию, неонатальные судороги, респираторный дистресс-синдром, гликемию, неонатальные инфекции. Такие причины ДЦП, как дефицит йода и резус-конфликт, приведший к ядерной желтухе новорождённых, в большинстве развитых стран довольно редки. При этом, в противоположность распространённому представлению, среди доношенных детей внутриродовая гипоксия обусловливает менее 10% случаев ДЦП. Ещё около 10% приходятся на постнеонатальные причины, включая инфекцию, гипогликемию, инсульт или травму. Подавляющее же большинство случаев ДЦП — около 80% — связано с повреждением головного мозга ещё во внутриутробном периоде. 

Действие неблагоприятных факторов (например, инфекция или гипоксия) в раннем гестационном периоде (до 20 нед.) может приводить к грубым нарушениям развития головного мозга вследствие влияния на ми- грацию клеток к своим конечным пунктам. Это, в свою очередь, обусловливает более тяжёлый фенотип ДЦП в виде комбинации спастичности, дистонии, эпилепсии, когнитивных и коммуникативных расстройств. 

Действие неблагоприятных факторов на гестационном сроке 24–32 нед, как правило, приводит к повреждению перивентрикулярного белого вещества, т.к. именно в этот период кровоснабжение перивентрикулярной области наиболее уязвимо. У недоношенных новорождённых эта область подвержена поражению после внутрижелудочковых кровоизлияний и геморрагических инфарктов в районе прилежащей коры. В паттерне нарушений в таком случае будет превалировать спастичность в ноге (ногах), а при обширном поражении присоединяются оромоторные нарушения (неспособность эффективно использовать рот для того, чтобы говорить, есть, жевать, дуть или издавать определённые звуки). 

Действие на головной мозг повреждающих факторов при рождении может приводить к формированию нарушений различной тяжести в зависимости от продолжительности этого воздействия. Ближе к доношенному сроку чаще всего происходит поражение участков с наибольшей метаболической активностью — базальных ядер. Это приводит к формированию дискинетического (дистония или хореоатетоз) фенотипа (нередко двусторонннего). В некоторых случаях кора и когнитивные функции остаются полностью сохранными. Тем не менее после длительной гипоксии может развиваться смешанный моторный паттерн со спастичностью, дистонией и иными нарушениями, упомянутыми ранее. Кроме того, инсульт, в первую очередь инфаркт, в перинатальном периоде в бассейне средней мозговой артерии вследствие её тромбоза может приводить к одностороннему спастически-дистоническому паттерну с превалированием симптомов в руке. 

Признаки органического повреждения центральной нервной системы впоследствии обнаруживаются при нейровизуализационных исследованиях, в первую очередь, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и рентгеновской компьютерной томографии (КТ). Так, поражение белого вещества выявляется в 19–45% случаев ДЦП, серого вещества — в 14–22%, очаговые сосудистые изменения отмечаются в 10%, мальформации (корковая дисплазия, полимикрогирия, лиссэнцефалия, пахигирия и пр.) — в 11%; у 4–23% пациентов с ДЦП обнаруживаются иные находки, такие как расширение желудочков, эпидуральные и субдуральные кровоизлияния, крупные врождённые опухоли сосудистых сплетений и др. При этом для разных вариантов ДЦП характерны свои наиболее часто встречающиеся нейровизуализационные изменения. 

При двусторонней спастической диплегии чаще всего выявляется поражение перивентрикулярного белого вещества (лейкомаляция, последствия внутри- желудочкового кровоизлияния) и значительно реже (10–15% случаев) — серого вещества (корковые парасагиттальные очаги, диффузные корково-подкорковые повреждения) или нарушения развития головного мозга (двусторонняя шизэнцефалия, лиссэнцефалия, полимикрогирия). 

В случаях одностороннего спастического ДЦП примерно у 16% пациентов нейровизуализационными находками могут быть пороки развития головного мозга (фокальная корковая дисплазия, односторонняя шизэнцефалия), в 36% — перивентрикулярный глиоз или постгеморрагическая порэнцефалия, а в 31% — поражение коры или глубокого серого вещества (преимущественно инфаркты в бассейне средней мозговой артерии). 

У пациентов с дискинетическим вариантом ДЦП, по данным разных авторов, чаще всего (21–54% случаев) выявляется поражение глубокого серого вещества (базальные ядра, таламусы). 

Наконец, атактический тип ДЦП реже всего сопровождается нейровизуализационными находками (мальформации мозжечка или иные структурные поражения) — по разным оценкам, они обнаруживаются в 39–76% случаев. 

С точки зрения оценки данных нейровизуализации при ДЦП следует учитывать, что одно и то же явление на разных своих этапах может иметь отличающуюся картину: например, в острой фазе перивентрикулярная лейкомаляция будет представлена на МРТ гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях от белого вещества, в то время как резидуальные находки могут характеризоваться лишь снижением общего объёма белого вещества, расширением желудочков (за счёт слияния кист) и незначительными неспецифическими субэпендимальными изменениями. 

Проблема этиологии ДЦП и роль генетических факторов в развитии этого синдрома 

Несмотря на то что факторы риска развития ДЦП хорошо изучены, примерно у трети пациентов их не удаётся выявить. При этом нейровизуализационные признаки структурного поражения головного мозга, играющие важную роль при диагностике ДЦП, тоже обнаруживаются не у всех пациентов с этим диагнозом. Обобщённый анализ данных КТ и МРТ 1065 пациентов с ДЦП из Швеции, Германии, Австралии, Канады и США показал, что органические повреждения центральной нервной системы или их последствия выявляются в 86% случаев. В связи с этим исследователями и клиническими неврологами активно изучается этиология случаев криптогенного ДЦП, т.к. в эту категорию могут попадать дети с генетически обусловленными заболеваниями, являющимися фенокопиями этого синдрома. 

До недавнего времени считалось, что только 1–2% ДЦП (в основном семейные случаи) были связаны с причинными мутациями. Однако с внедрением методов высокопроизводительного секвенирования («секвенирование нового поколения», «массовое параллельное секвенирование») в клиническую практику выявляемость генетических причин ДЦП значительно увеличилась. По данным нескольких исследований с применением полноэкзомного секвенирования (ПЭС) (в том числе ПЭС трио — пробанд и биологические родители), патогенные и вероятно патогенные варианты, имеющие отношение к фенотипу, могут выявляться у 14,0–52,9% пациентов с ДЦП. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании когорты 1100 пациентов с дистонией с использованием ПЭС из 56 пациентов с дистоническим вариантом ДЦП, у которых отсутствовали очевидные данных в пользу перинатальной травмы головного мозга, у 37 были выявлены моногенные заболевания. В другой работе в ходе ретроспективного анализа данных третичного центра из 47 пациентов с ДЦП, у которых не было обнаружено явных причин для приобретённого поражения центральной нервной системы, в ходе генетического обследования у 23 человек были выявлены моногенные заболевания, при этом в 14 случаях это привело к назначению специфической терапии в связи с выявленными синдромом Леша-Найана, дефицитом тирозингидроксилазы, декарбоксилазы L-аминокислот, дигидроптеридинредуктазы, сепиаптеринредуктазы, пируватдегидрогеназы и Glut1. 

Необходимо также отметить, что выявляемые при нейровизуализации аномалии развития головного мозга, которые традиционно перечисляются среди причин ДЦП, могут быть следствием не только действия неблагоприятных факторов на ранних сроках беременности (например, инфекции или лекарственных препаратов), но и мутаций в широком спектре генов, участвующих в контроле миграции нейронов и формировании коры. 

Фенокопии спастического варианта ДЦП 

Под маской спастической формы ДЦП могут протекать: 

• некоторые типы наследственных спастических параплегий (НСП) (в частности НСП 3-го типа дебютирует в младенческом возрасте, прогрессирует крайне медленно, создавая впечатление о стабильном течении); 

• заболевания вследствие мутаций в гене PLP1: дебютируют в течение первых лет жизни (исключение составляет фенотип НСП 2-го типа, которая может манифестировать значительно позже), сопровождаются когнитивными и мозжечковыми нарушениями и распространённым поражением белого вещества на МРТ головного мозга; 

• дефицит аргиназы: манифестирует в младенческом возрасте, прогрессирование может быть крайне медленным и поначалу незаметным, сопровождается повышением содержания аргинина и аммиака в крови, клинически могут развиваться спастический парапарез, эпилепсия, нарушаться интеллектуальное развитие; 

• дефицит биотинидазы — чаще сопровождается мышечной гипотонией, но описаны случаи с миелопатией и спастическим пара- или тетрапарезом; 

•дефицит синтетазы голокарбоксилазы: в дебюте развивается тяжёлый лактат-ацидоз, а хроническая форма характеризуется спастическим гипертонусом и задержкой развития. 

Фенокопии ДЦП с превалирующими гиперкинетическими нарушениями 

Дифференциально-диагностический дискинетического варианта ДЦП довольно обширен и включает нарушения обмена моноаминов, наследственную доброкачественную хорею, ADCY5– ассоциированные заболевания, гиперкинетические синдромы вследствие мутаций в генах фосфодиэстеразы типов 2А и 10А, синдром Леша-Найана, большую группу генетических эпилептических энцефалопатий и органические ацидурии. 

Нарушение образования или транспорта биогенных аминов — дофамина, норадреналина, адреналина и серотонина — сопровождается широким спектром клинических проявлений различной тяжести. В этой группе описаны более 10 генетических форм, наиболее тяжёлые из которых дебютируют в младенческом возрасте с двигательных (гипотония, акинезия, окулогирные кризы, дистония) и вегетативных (нарушение перистальтики кишечника, колебания температуры тела, избыточное потоотделение) симптомов. Мягкие формы манифестируют в более позднем возрасте с дистонии, паркинсонизма, спастичности и пр. При этих заболеваниях могут также наблюдаться суточные колебания тяжести клинических проявлений с ухудшением к вечеру. 

Мутации в гене TITF1 (альтернативное название — NKX2-1) приводят к развитию наследственной добро- качественной хореи, характеризующейся мышечной гипотонией в младенческом возрасте, к которой впоследствии присоединяется непрогрессирующая хорея, нередко в сочетании с патологией щитовидной железы (гипотиреоз) и лёгких (респираторный дистресс-синдром новорождённых, частые лёгочные инфекции, бронхиальная астма). 

ADCY5-ассоциированные заболевания в своём классическом варианте характеризуются дебютом в младенческом или раннем детском возрасте гипотонии аксиальных мышц, хореоатетозом с усилением выраженности дискинезий во время инфекционных заболеваний, в ночное время или при пробуждении. Схожим дискинетическим синдромом, напоминающим ДЦП, могут также проявляться мутации в генах PDE2A и PDE10A. 

Х-сцепленный синдром Леша-Найана, развивающийся вследствие мутаций в гене HPRT1, чаще всего дебютирует в младенческом возрасте с мышечной гипотонии, задержки развития, к которым довольно скоро — на 6–12-м месяцах жизни — присоединяются дистония и самоповреждающее поведение. Выраженность двигательных нарушений остаётся впоследствии относительно стабильной, что может быть причиной диагностических ошибок. В крови пациентов вы- является повышенное содержание мочевой кислоты. 

При совокупном анализе исследований эпилепсия встречается примерно у 40% пациентов с ДЦП. При этом наибольшую опасность представляет группа эпилептических энцефалопатий, при которых эпилептиформная активность или частые приступы оказывают разрушительное влияние на двигательные, когнитивные и поведенческие функции. Генетически обусловленные эпилептические энцефалопатии являются крайне гетерогенной группой заболеваний, при которых в ряде случаев эпилепсия может и не являться ведущим нарушением в клинической картине, а на первый план выходят двигательные нарушения (включая дискинезии) и нарушение развития. Согласно актуальной классификации эпилепсий и эпилептических приступов от 2017 г., следует разделять эпилептические энцефалопатии и энцефалопатии развития с эпилепсией: при последних нарушения развития предшествуют началу приступов и (или) не сопровождаются «массивной» эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме. Сочетание эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития может увеличивать вероятность формирования картины ДЦП вследствие генетической патологии, в частности в связи с мутациями в генах STXBP1, СDKL5, ARX, KCNT1, SPTAN1 и др. С широким внедрением высокопроизводительного секвенирования в рутинную клиническую практику выявляемость заболеваний из этой группы значительно повысилась. 

Фенокопии ДЦП с превалирующей атаксией 

Дефицит Glut1 — белка-переносчика глюкозы внутрь клеток в головном мозге — развивается вследствие мутаций в гене SLC2A1. Спектр возможных клинических проявлений крайне широк и включает атаксию, хорею, задержку интеллектуального развития, приобретённую микроцефалию, фармакорези- стентную эпилепсию с дебютом в младенческом возрасте, спастичность, дистонию и различные варианты неэпилептических пароксизмальных двигательных расстройств (например, приступы саккадических дви- жений глаз, сопровождающихся движениями головой в том же направлении). Диагноз можно предположить при выявлении относительно сниженного по сравнению с сывороткой содержания глюкозы в ликворе. Кроме того, нередко выраженность нарушений усиливается на фоне физических нагрузок или голодания. 

Атаксия-телеангиэктазия развивается вследствие мутаций в гене ATM. Возраст дебюта, как правило, приходится на 6–18 мес (однако встречаются случаи атипичного начала во взрослом возрасте). Заболевание проявляется прогрессирующей мозжечковой атаксией, глазодвигательными нарушениями (в частности, окуломоторной апраксией), телеангиэктазиями на участках кожи, подвергающихся инсоляции, и склерах глаз, склонностью к инфекциям дыхательных путей и онкологическим заболеваниям. Атаксия может про- грессировать до возраста 2–5 лет, затем стабилизироваться и начать прогрессировать вновь через 5–10 лет. В течение первых 2 лет жизни даже при наличии у ребёнка клинической симптоматики при нейровизуализации может не выявляться патологических изменений — атрофия мозжечка начинает прогрессировать с возраста 2–8 лет. При лабораторном обследовании у больных с атаксией-телеангиэктазией отмечается повышение уровня α-фетопротеина и, в ряде случаев, снижение в крови содержания иммуноглобулинов классов A, E и G2. 

Помимо указанных заболеваний под маской атактического варианта ДЦП могут скрываться также болезни, связанные с мутациями в генах KCNC3, ITPR1 и SPTBN2. 

Общие диагностические подходы при подозрении на генетическую природу синдрома ДЦП 

Традиционно первым этапом является тщательный анализ периода беременности и родов на предмет возможных причин для повреждения головного мозга, включая гестационный возраст, осложнения родов, счёт по шкале Апгар и необходимость в переводе в па- лату интенсивной терапии. Кроме того, следует учитывать возраст дебюта первых симптомов, их динамику во времени, возраст достижения основных этапов пси- хомоторного развития — несмотря на то что задержка в развитии встречается у детей с ДЦП довольно часто, регресс достигнутых этапов развития не характерен для этой группы состояний. Доводы в пользу возможной генетической причины заболевания включают в себя отсутствие очевидных перинатальных факторов риска повреждения головного мозга, наличие схожих симптомов у сибсов пробанда (вместе с тем неотягощённый семейный анамнез, безусловно, не является критерием исключения генетической природы нарушения), дебют двигательных нарушений после первоначально нормального периода развития, регресс в развитии, очевидно прогрессирующий неврологический дефицит. 

На втором этапе следует проанализировать фенотип пациента. Наличие у ребёнка с синдромом ДЦП пароксизмальных двигательных феноменов или колебаний выраженности нарушений (например, в зависимости от времени суток, двигательной активности или голодания), миоклоний или миоклонической эпилепсии, клинические ухудшения на фоне катаболических состояний (например, при лихорадке), изолированная выраженная гипотония, выраженная атаксия, признаки нервно-мышечного поражения (снижение или отсутствие глубоких рефлексов, чувствительные нарушения), глазодвигательные расстройства (например, окуломоторная апраксия, окулогирные кризы, приступы саккадических движений глаз, сопровождающихся движениями головой в том же направлении) и малые аномалии развития могут свидетельствовать в пользу генетически обусловленного заболевания. 

Третьим этапом является биохимический скрининг с возможным исследованием сыворотки, цереброспинальной жидкости и мочи. В зависимости от особенностей фенотипа исследование сыворотки может включать в себя определение аммиака, лактата, тиреотропного гормона, α-фетопротеина, мочевой кислоты, ацилкарнитинов, аминокислот (в частности, аргинина) и активности биотинидазы. Исследование мочи чаще всего подразумевает анализ на аминокислоты и органические кислоты. При необходимости может оказаться полезным анализ цереброспинальной жидкости на лактат, глюкозу, птерины и метаболиты моноаминов (определение показателей из двух последних категорий в настоящее время недоступно на рутинной основе в России). 

Наконец, существует несколько нейровизуализационных (в первую очередь МРТ) паттернов, выявление которых требует настороженности относительно наличия возможной генетически обусловленной патологии у ребёнка с диагнозом ДЦП. 

1. Гипомиелинизация: выявляется при PLP1– ассоциированных заболеваниях, синдроме гипомиелинизации с атрофией базальных ядер и мозжечка (или синдром H-ABC) вследствие мутаций в гене TUBB4A, синдроме Айкарди–Гутьереса (может также сопровождаться кальцификатами в области базальных ядер и белого вещества) и GM1-ганглиозидозе. 

2. Демиелинизация: болезнь Краббе, метахромати- ческая лейкодистрофия. 

3. Тонкое мозолистое тело может обнаруживаться при НСП 4, 7, 11, 15, 18, 21, 35, 46, 47, 49, 50 и 54 типов, а также при различных хромосомных патологиях. 

4. Поражение бледного шара: гипоинтенсивный (нейродегенерации с накоплением железа, фукозидоз) или гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МРТ-изображениях (метилмалоновая ацидурия, дефицит пируватдегидрогеназы, синдромы с дефицитом креатина). 

5. Фокальная атрофия или гипоплазия: лобно-височная (глутаровая ацидурия 1-го типа), мозжечковая с возможным вовлечением скорлупы (синдром гипомиелинизации с атрофией базальных ядер и мозжечка, H-ABC вследствие мутаций в гене TUBB4A), мозжечковая (синдром Жубера). 

При выявлении у пациента с ДЦП достаточного объёма данных в пользу возможного генетического заболевания в качестве финального диагностического этапа следует рассматривать генетическое тестирование. 

В редких случаях достаточно характерный фенотип пациента может быть основанием для таргетного анализа на конкретное заболевание, однако чаще у детей с задержкой развития, интеллектуальными на- рушениями, расстройствами аутистического спектра и/или врождёнными пороками развития (они могут выявляться у 15–40% пациентов с ДЦП) следует прибегать к хромосомному микроматричному анализу с целью выявления микроделеций и микродупликаций. Так, по разным оценкам, патогенные вариации числа копий могут являться причиной развития фенокопий ДЦП в 3,7–31,0% случаев. 

При отсутствии специфического фенотипа, врождённых пороков развития или клинически значимых находок при хромосомном микроматричном анализе целесообразно обратиться к методам на основе высокопроизводительного секвенирования: крупных генных панелей, ПЭС или полногеномного секвенирования (ПГС). Следует отметить, что невыявление причинных вариантов при использовании генных панелей или ПЭС является поводом к проведению ПГС, т.к. ПГС характеризуется более равномерным покрытием ДНК и большей вероятностью выявления клинически значимых вариантов. По данным Объединения по из- учению недиагностированных заболеваний, выявляемость патогенных вариантов при ПГС после отрицательного результата ПЭС достигает 53% (17 из 32 пациентов). 

Заключение 

Являясь больше описательным, нежели диагностическим понятием, ДЦП в каждом случае имеет конкретную первичную причину. Продолжающееся использование этого «зонтичного» термина большинство исследователей связывают с исторической традицией, его узнаваемостью широкой общественностью и практической применяемостью среди медицинских специалистов, не связанных с неврологией, но участвующих в ведении таких пациентов. 

Наличие недифференцированных нарушений моторики и поддержания позы без чётких нейровизуализационных коррелятов, сочетание ДЦП с врождёнными пороками развития, специфический фенотип пациента, грубая задержка психического развития, эпилептическая энцефалопатия и расстройства аутистического спектра, наличие повторяющихся случаев ДЦП в семье, прогрессирующий или приступообразный характер симптомов, а также дебют заболевания после «светлого» промежутка развития являются поводом для исключения генетической природы заболевания. 

Своевременное выявление генетически обусловленных нарушений, скрывающихся под маской ДЦП, может существенно повлиять не только на индивидуальный и семейный прогноз, но также на тактику ведения больного (например, в случае нарушений обмена моноаминов или при эпилептических энцефалопатиях). В этой связи следует сохранять клиническую настороженность в отношении генетических фенокопий ДЦП. 

Авторы: Селивёрстов Ю.А. и Шарков А.А.

♥ Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!