Новостиblog-kids

Хватит совать в детей интерфероны

Что происходит:

  1. Ребёнка с симптомами ОРВИ приводят к педиатру.
  2. Педиатр прописывает витамин С, разбавленный сахар и интерферон в форме ректального суппозитория. Если витамин С и дорогой сахар в целом безопасны, то вот с интерфероном это далеко не так.
  3. Уровень интерферона в крови — это сложнейшая система, дающая сигнал к запуску процесса иммунного ответа, связующее звено врождённого и приобретённого иммунитета, но добавление интерферона в организм не означает, что иммунитет будет «сильнее». Упрощая, интерфероны тормозят работу заражённых клеток и дают другим клеткам вокруг поражённой вирусом сигнал, что произошло вторжение, останавливают деление вируса внутри клетки и стимулируют работу Т- и В-лимфоцитов. Так же они способны влиять на деление клеток, что важно при онкологии, например.

Изначально этот класс белков случайно открыли в 1957 году вирусологи Алик Айзекс и Жан Линдеман. У них возникла проблема с мышами, которые не заболевали при введении вируса. Как выяснилось позже, причина была в том, что эти мыши уже болели другой вирусной инфекцией, что приводило к выбросу белков ранее неизвестного класса — интерферонов. Поначалу казалось, что наконец найдено универсальное решение против вирусных болезней, но, как обычно, дальнейшие исследования выявили множество ограничений. Например, при введении серьёзных дозировок интерферона альфа можно получить жёсткую депрессию, биполярное расстройство и другие ментальные нарушения вплоть до бреда и галлюцинаций. Поэтому сегодня я попробую объяснить, почему этот класс препаратов вовсе не добрые капельки от гриппа, а серьёзное лечение с кучей побочных эффектов. Ну и бесполезность введения его в нос и per rectum тоже затронем.

Как работают интерфероны

Сами по себе интерфероны не обладают прямым противовирусным эффектом. Это скорее очень сложные белки-регуляторы, которые запускают целые регуляторные каскады по всем направлениям. Действие этой системы направлено на распознавание и уничтожение любой генетически чужеродной информации: вирусов, бактерий, патогенных грибов, опухолевых клеток и тому подобного.
Если упростить, то всё начинается с того, что клетка «замечает» заражение вирусом и начинает подавать аварийные сигналы, запуская синтез интерферонов. Обычно триггером для активации каскада является внезапное обнаружение нестандартных РНК-структур, которые не могут присутствовать в клетке в норме, но встречаются при вирусном заражении — двухцепочечной или 5′-трифосфорилированной РНК.
Интерферон начинает изменять метаболизм как заражённой клетки, так и её соседей, которые могли быть ещё не инфицированы. Основные задачи механизмов защиты:

  • Снизить метаболизм клетки до минимума. Клетка «на паузе» не сможет производить много вирусных частиц и даст фору механизмам иммунной защиты.
  • Активировать несколько сотен специфических генов, которые обеспечивают противовирусную защиту.
  • Разрезать и разрушить всё непонятное, что не похоже на нормальные РНК-последовательности или белки.
  • Торжественно застрелиться методом апоптоза, если вирусная нагрузка велика.
  • Успеть подать сигнал иммунной системе, чтобы готовили иммунокомпетентные клетки к атаке на патоген.

Ставим клетку на паузу

Интерферон активирует синтез протеинкиназы R в клетках. Этот фермент фосфорилирует eIF2 (эукариотический фактор инициации 2), который связывается с другим фактором — eIF2B. В результате в клетке резко падает интенсивность синтеза белка.

Следующим этапом интерферон активирует синтез рибонуклеазы L. Этот фермент работает как своеобразный killswitch, начинающий нарезать все молекулы РНК в клетке на мелкие фрагменты. В результате её работы прекращается не только репликация вируса, но и собственных белков клетки, что приводит к её гибели. Кроме этого облегчается распознавание вирусной РНК факторами RIG-I и MDA5.
Следующий и обычно финальный механизм, который запускается в заражённой клетке, — это активация белка p53. Его наиболее типичная задача заключается в остановке опухолевого роста. Ген TP53, который его кодирует, является антионкогеном. Именно поэтому в 50% раковых опухолей этот ген мутантный. Условно, клетка случайно получает возможность отключить встроенный killswitch и становится опасной для организма. Этот же белок играет ключевую роль в противовирусной защите. Он экспрессируется во всех клетках организма, но находится в неактивном состоянии. Если мутация или вирусное воздействие ломают ДНК, то белок активируется и получает возможность связаться с повреждённой цепью в специальных участках. После такой активации p53 полностью останавливает клеточный цикл и репликацию ДНК. Клетка «становится на паузу». Если активация будет очень интенсивной за счёт интерферонов, то «пауза» перейдёт в полноценное «выключение» — апоптоз. Клетка запустит встроенные программы суицида, чтобы не допустить размножения вируса и заражения других.

Сообщаем иммунной системе о вторжении

Интерфероны также ответственны за активацию иммунного ответа. В частности, они запускают синтез белков главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активируют иммунопротеасому. Протеасома — ключевой белковый комплекс, который занимается разрушением ненужных, дефектных или явно патогенных белков в клетке. Чтобы запустить этот «встроенный шредер» для внутриклеточных белков, их вначале нужно пометить присоединением простого белка убиквитина. Белок, получивший такую метку, немедленно связывается протеасомой и расщепляется на фрагменты.

Иммунопротеасома не просто нарезает вирусный белок ломтиками, а обеспечивает презентацию ключевых вирусных пептидов T-лимфоцитам и натуральным киллерам с помощью MHC I класса. Этот же механизм в сочетании с высоким уровнем MHC II класса позволяет презентовать короткие фрагменты вирусных белков Т-хелперам. Т-хелперы в свою очередь начнут выделять цитокины, которые скоординируют действия других клеток иммунной системы.

Интерфероны — не безвредные витаминки

Я думаю, что из описания выше становится понятно, что интерфероны — вовсе не безвредные витаминки, которые можно вводить бесконтрольно и вслепую. Фактически — это мощнейший регулятор клеточной активности и апоптоза с цитостатическими эффектами.

У этого класса препаратов есть два варианта применения:

  1. Правильный. Куча тяжелейших побочных эффектов. Внутримышечное и внутривенное введение при лечении особо тяжёлых патологий вроде гепатита С, онкологии и других заболеваний.
  2. Неправильный. Купите капельки со свечами и залейте в нос, уши, уретру и задний проход.

Если мы говорим про настоящую доказательную медицину, то этот класс препаратов показан в редких случаях и только под пристальным контролем врача. Побочных эффектов масса — вот, например, один из метаанализов, который показывает, что применение рибавирина в сочетании с интерфероном вызывает тяжёлую депрессию у 25% пациентов. Кроме этого побочные эффекты включают такие неприятные вещи, как гематотоксичность (нарушение формирования клеток крови), гриппоподобный синдром, повышение печёночных трансаминаз и обмороки. До 1% пациентов получают тяжёлые осложнения, которые могут угрожать жизни. Они связаны с аутоиммунным поражением щитовидной железы, почек, сердца и других органов. Может развиться интерстициальный фиброз лёгких.

Понятно, что при таких тяжёлых побочках интерфероны показаны только в исключительных случаях, но никак не в лечении ОРВИ у детей вслепую.

К счастью, они почти не работают

В России есть большая проблема с применением интерферонов при ОРВИ. Какие-нибудь «противовирусные капли» — это практически неизбежный пункт в листочке назначений, заполненном кривым почерком. При этом совершенно неважно, есть ли у вас аутоиммунные патологии, сколько вам лет и чем вы в принципе болеете. SARS-nCoV-2, риновирус, аденовирус, парагрипп или что-то ещё? Капайте капли, они противовирусные.
При этом нормальные метаанализы и исследования говорят о бессмысленности таких назначений, а нередко и о вреде. Так, например, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что применение интерферона альфа-2b для лечения ОРВИ не только неэффективно, но и приводит к токсическим эффектам, одновременно повышая шансы на возникновение вторичной инфекции. Никаких доказательств эффективности терапевтической ценности интерферонов при лечении респираторных вирусных инфекций получено не было. ВОЗ также сообщала об отсутствии качественных клинических исследований, которые доказывали бы хоть какой-то смысл их применения при гриппе.

Хорошо, в нос лить не надо. Давайте в глаз накапаем. Исследование показало, что при таком методе введения интерферон выявлялся в носовой слизи в течение следующих 8 часов, но при использовании значимых дозировок получали побочный эффект в виде поверхностного точечного кератита — специфического поражения роговицы. Клиническую эффективность в этом исследовании не проверяли.

Что ж, пришло время переходить к тяжёлой артиллерии — ректальному введению. Многие из ректальных суппозиториев с интерфероном альфа-2b крайне популярны. Так, один из таких препаратов в 2019 году получил премию Russian Pharma Awards® в номинации «Самый назначаемый противовирусный препарат для лечения ОРВИ для детей c первых дней жизни». Здорово же, народное признание. Но к сожалению, адекватные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в международных журналах отсутствуют, а схожие работы по введению интерферонов через прямую кишку говорят о невозможности добиться клинически значимых уровней в кровотоке. С учётом доказанных тяжёлых побочных эффектов от интерферонов, возможно, плохое их всасывание только к лучшему.

Что ещё хуже, многие препараты, продающиеся в аптеках и формально нацеленные на терапию ОРВИ, вообще не содержат действующего вещества, несмотря на «-ферон» в названии. Так, например, один такой препарат в официальной инструкции декларирует:

«Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание активных компонентов препарата…
… в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики».

В составе заявлены «антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные», нанесённые на лактозу «в виде водно-спиртовой смеси с содержанием не более 10-15 нг/г активной формы действующего вещества». При этом масса одной молекулы иммуноглобулина значительно больше заявленного количества действующего вещества:

«Молекулярная масса иммуноглобулина класса G составляет 150 кДа, или одна молекула имеет массу порядка 2,5⋅10−19 грамма. Масса гомеопатических разведений антител, заявленная производителем, составляет 3 мг на одну таблетку. Тогда в 3 мг действующего вещества содержится 3⋅10−3 г × 10−24 = 3⋅10−27 г антител (в приближении, что действующим веществом является только разведение С12). Отношение массы антитела в таблетке к массе одной молекулы антитела даёт 3⋅10−27 ÷ 2,5⋅10−19 ~ 10−8 молекул. Таким образом, вероятность того, что в данной таблетке содержится хотя бы одна молекула действующего вещества, ничтожно мала (порядка 10−8)».

«…несложный расчёт показывает, что одна молекула этого действующего вещества содержится в ста миллионах таблеток. Вероятно, примерно столько производит Материя Медика и столько же покупают в аптеках люди, заботящиеся о своём здоровье и здоровье своих детей». Источник — Бюллетень «В защиту науки» № 9.

Почему так получается?

Почему препараты интерферонов так активно назначают всем подряд врачи? Причин на самом деле много. Многие думают, что врач обязательно получает процент с каждой проданной пачки. На самом деле эта концепция почти не работает в реальной жизни, так как чаще всего пациент покупает препарат в произвольной аптеке безо всяких реферальных ссылок на врача.

Обычно популярность каких-то препаратов, в том числе отличных и эффективных, сильно зависит от работы фармакологических представителей. Обычному терапевту просто физически некогда заниматься самообразованием, чтением актуальных статей и метаанализов. Эту нишу и заполняют фармакологические компании, организовывая конференции-презентации своих продуктов. Врачи приходят, их вкусно кормят и показывают научные доклады, посвящённые применению препаратов в клинической практике. Подобный подход довольно эффективен с точки зрения маркетинга. Врачу часто безразлично, назначить препарат «А» или «Б». Они могут быть почти идентичны. Но по препарату «А» он видел отличные доклады и он, вроде, неплох. Большинство не пойдёт перепроверять источники, сравнивать с аналогами и так далее.

Так что, вполне возможно, что врач в поликлинике абсолютно искренне назначает вам откровенно нерабочий препарат.

Есть и второй вариант, особенно характерный для педиатрии. Он хорошо описывается концепцией «НУ НАДО ЖЕ ЧТО-ТО ДЕЛАТЬ?!». Паникующая юная мама может съесть мозг опытному педиатру, который честно говорит, что ребёнку хватит и парацетамола при высокой температуре, а в остальном ему просто нужен покой и обильное питьё. Чисто психологически не всем подходит концепция «сидеть и ждать, пока пройдёт». Более того, вполне возможно, что потом эта пациентка будет всем рассказывать, какой плохой врач, раз не может ничего назначить. И вот тогда врач сдаётся и добавляет в стандартные рекомендации несколько бесполезных препаратов, чтобы чем-то занять нервничающих родителей. И не так важно, будет это гомеопатический фуфломицин или полоскание отваром ромашки при гриппе. Хотя последний дешевле и пахнет приятно.

Выводы просты, как обычно: в любой непонятной ситуации опирайтесь на доказательную базу и качественные исследования. А интерфероны с их тяжёлыми эффектами лучше оставить для действительно серьёзных патологий.

Автор статьи: компания Наше время. Источник: habr.com

♥ Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!