Десмин-ассоциированная миофибриллярная миопатия (MFM1) — это редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене DES, который кодирует десмин, ключевой компонент промежуточных филаментов мышечной клетки. Десмин играет критическую роль в поддержании структурной и функциональной целостности мышечных волокон, обеспечивая их устойчивость к механическим нагрузкам. MFM1 может проявляться разнообразными клиническими фенотипами, начиная от миопатии и заканчивая кардиомиопатией, что делает его важной моделью для изучения генетически детерминированных нарушений миофибриллярной структуры.

Генетика и патогенез

Десмин-ассоциированная миофибриллярная миопатия (MFM1) является генетически гетерогенным заболеванием, обусловленным более чем 70 известными мутациями в гене DES, расположенном на хромосоме 2q35. Большинство мутаций происходит в карбоксильном конце стержневого домена белка, в частности, в спиралях 1B и 2B, что особенно значимо для кардиальных патологий (включая изменения в экзоне 6, в котором часто встречаются мутации). Основной тип мутаций — миссенс-мутации, однако также выявлены сплайс-сайтовые мутации, вызывающие экзон-скиппинг, а также небольшие вставки и делеции. Рецессивные мутации составляют около 6% всех случаев, причем средний возраст начала заболевания составляет 5 лет.

Десмин, как белок класса III промежуточных филаментов, структурно схож с виментинами и участвует в формировании цитоскелетной сети. Основная функция десмина заключается в связывании миофибрилл с сарколеммой, ядром и митохондриями, что необходимо для передачи силы сокращений, а также для поддержания механической целостности клеток. Кроме того, десмин участвует в митохондриальных функциях, влияя на их положение, движение и респираторную активность.

Локализация мутаций

Мутации в гене DES могут возникать в различных доменах белка:

1. Карбоксильный конец стержневого домена (спирали 1B и 2B) — основной “горячий участок” мутаций, ответственный за развитие кардиомиопатий, особенно дилатационных и гипертрофических форм.
2. Головка и хвостовой домены — мутации в этих областях встречаются реже, однако также приводят к серьезным последствиям, таким как миопатии с ранним началом.

Типы мутаций:

1. Миссенс-мутации — наиболее распространенные, они вызывают дефекты в структуре и сборке промежуточных филаментов, что приводит к нестабильности миофибрилл.
2. Сплайс-сайтовые мутации — приводят к экзон-скиппингу, что может нарушать правильную сборку филаментов.
3. Инсерции и делеции — могут вызывать значительные нарушения в структуре белка, особенно в кардиальных тканях.

Клиническая картина

Клинические проявления MFM1 варьируются в зависимости от возраста начала заболевания и уровня вовлеченности различных групп мышц. Первичные симптомы включают слабость в дистальных мышцах конечностей, что постепенно прогрессирует к проксимальной мышечной слабости. В некоторых случаях также развивается кардиомиопатия, которая может проявляться сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и даже внезапной смертью.

Отличительной особенностью заболевания является наличие миофибриллярных агрегатов в мышечных биоптатах, которые окрашиваются положительно при окрашивании на десмин. Электронная микроскопия выявляет наличие неправильно организованных миофибрилл с нарушением Z-дисков и увеличенными промежуточными филаментами. На более поздних стадиях заболевания также могут наблюдаться признаки фиброза и воспалительной инфильтрации.

Возможные фенотипы:

1. Скапулоперонеальный вариант— с прогрессированием слабости от дистальных к проксимальным мышцам.
2. Поясно-конечностный вариант (LGMD1E) — слабость бедер и плеч.
3. Дистальный вариант— слабость преимущественно в мышцах конечностей.

Кардиомиопатии

Кардиальное вовлечение является одним из ключевых компонентов клинической картины при десмин-ассоциированной миофибриллярной миопатии (MFM1), встречаясь у более чем 60% пациентов. Наиболее распространенными типами кардиомиопатий являются дилатационная (DCM1F и DCM1I), гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии. Также может наблюдаться аритмогенная дисплазия правого желудочка (ARVD7). Симптомы включают проводящие нарушения, такие как блокада правой ножки пучка Гиса, а также риск возникновения синкопальных состояний, требующих установки кардиостимуляторов примерно у 40% пациентов. Кардиомиопатия может прогрессировать до сердечной недостаточности и повышает риск внезапной сердечной смерти. Характерной особенностью является более раннее кардиальное вовлечение у пациентов без выраженной скелетной миопатии, что требует тщательного кардиологического наблюдения.

Диагностика

Диагностика MFM1 основана на клинических данных, семейном анамнезе и морфологических особенностях биоптатов мышц. Типичные признаки, такие как миофибриллярные изменения с присутствием десмин-положительных агрегатов, могут быть выявлены с помощью световой и электронной микроскопии. Важно также провести молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене DES или других генах, связанных с миофибриллярными миопатиями (например, CRYAB, MYOT, ZASP).

Дополнительные методы диагностики включают электромиографию (ЭМГ), которая выявляет признаки миопатии с низкоамплитудными потенциалами действия, и магнитно-резонансную томографию (МРТ), позволяющую оценить степень мышечной атрофии и фиброза.

МРТ мышц при десмин-ассоциированной миофибриллярной миопатии (MFM1) выявляет специфический паттерн мышечного поражения. На ранних стадиях заболевания наблюдается избирательное вовлечение ряда мышц, особенно m. sartorius, m. gracilis, m. semimembranosus и m. semitendinosus в бедре, а также m. peroneus longus в голени. Эти мышцы часто демонстрируют жировую инфильтрацию и атрофию. Одновременно некоторые мышцы, такие как тонкая мышца бедра и икроножная мышца, остаются относительно сохранными. Этот характерный паттерн на МРТ помогает отличить MFM1 от других миопатий и служит важным инструментом для диагностики и мониторинга прогрессирования заболевания.