Болезнь Пелицеуса–Мерцбахе (PMD) представляет собой редкое X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся тяжелой гипомиелинизацией центральной нервной системы. Данное заболевание относится к группе лейкодистрофий и вызывается мутациями в гене PLP1, кодирующем основной белок миелина олигодендроцитов — протеолипидный белок 1. PMD является одной из наиболее распространенных гипомиелинизирующих лейкодистрофий, представляющих собой группу генетических заболеваний белого вещества, определяемых значительным и постоянным дефицитом миелина центральной нервной системы . Болезнь характеризуется широким спектром клинических проявлений — от тяжелых неонатальных форм до относительно стабильных вариантов с поздним началом и преимущественным поражением нижних конечностей. Патогенетической основой заболевания служит дисфункция олигодендроцитов — клеток, ответственных за продукцию миелина в центральной нервной системе. Нарушение структуры или экспрессии протеолипидного белка приводит к серьезным дефектам миелинизации, что обусловливает характерную клиническую картину с ранними нарушениями моторного развития, нистагмом, прогрессирующей спастичностью и когнитивными расстройствами.

Синонимы: лейкодистрофия суданофильная.

Исторические аспекты

Болезнь Пелицеуса–Мерцбахе получила свое название в честь двух немецких врачей, которые независимо друг от друга описали клинические и патологические особенности этого заболевания в конце XIX — начале XX века.

Рудольф Пелицеус (Rudolf Pelizaeus) впервые описал клинические проявления заболевания в 1885 году . Заболевание было впервые описано клинически в 1885 году, что делает его одним из ранних описанных неврологических расстройств с наследственным характером .

Людвиг Мерцбахер (Ludwig Merzbacher) предоставил детальное патологическое описание заболевания в 1910 году, дополнив клиническую картину, описанную Пелицеусом. Его вклад заключался в характеристике гистопатологических изменений белого вещества мозга. Классическая болезнь Пелицеуса–Мерцбахе представляет собой редкое X-сцепленное нарушение экспрессии протеолипидного белка, впервые описанное клинически в 1885 году. Это заболевание характеризуется патологическими движениями глаз, очень медленным моторным развитием и непроизвольными движениями.

Эпидемиология

Болезнь Пелицеуса–Мерцбахе характеризуется низкой распространенностью в популяции. По различным данным, заболеваемость составляет от 1:200,000 до 1:500,000 новорожденных . Некоторые источники указывают на частоту около 1:400,000. PMD наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, что обусловливает преимущественное поражение лиц мужского пола. Подавляющее большинство пациентов с PMD — мужчины .Женщины-носительницы обычно клинически здоровы, однако в редких случаях могут проявлять симптомы в младенческом и раннем детском возрасте, часто транзиторные. В зрелом возрасте женщины-носительницы могут манифестировать неврологическими симптомами, например, легким спастическим парапарезом. В некоторых семьях наблюдается обратная зависимость между тяжестью заболевания у пораженных мужчин и вероятностью проявления симптомов у гетерозиготных женщин. Генетическое тестирование выявило более широкий спектр клинических проявлений, чем считалось ранее, — от тяжелых неонатальных форм до малосимптомных случаев во взрослом возрасте . Это расширение клинического спектра частично объясняется совершенствованием диагностических методов и повышением осведомленности врачей о данном заболевании.

Тип наследования: X-сцепленный рецессивный.

Этиология и патогенез

Болезнь Пелицеуса–Мерцбахе обусловлена мутациями в гене PLP1, расположенном на X-хромосоме в локусе Xq22.2 . Ген PLP1 кодирует протеолипидный белок 1 (PLP1) и его альтернативно сплайсированную изоформу DM20, которые являются основными интегральными мембранными белками миелина центральной нервной системы. Структурно протеолипидный белок представляет собой тетраспанный мембранный белок с четырьмя трансмембранными доменами. PLP отличается от DM20 наличием дополнительного сегмента из 35 аминокислот, который придает белку повышенную чувствительность к мутациям . Оба белка имеют идентичную топологию с четырьмя трансмембранными доменами и N- и C-концами, экспонированными в цитоплазму.

Спектр мутаций в гене PLP1 весьма разнообразен и включает несколько основных категорий:

• Дупликации составляют 60–70% всех случаев PMD . Дупликации обычно включают весь ген PLP1 и представляют собой наиболее частую причину классической формы PMD. Механизм патогенеза при дупликациях связан с избыточной экспрессией протеолипидного белка, что приводит к дисфункции олигодендроцитов.
• Точечные мутации встречаются приблизительно в 20% случаев . Они могут быть представлены миссенс-, нонсенс-мутациями и мутациями сайтов сплайсинга. Точечные мутации распространены по всему гену и могут приводить к полному спектру проявлений PMD . Миссенс-мутации обычно вызывают наиболее тяжелые формы заболевания .
• Делеции встречаются нечасто. Loss-of-function варианты (также называемые PLP null синдромом) приводят к изначально менее тяжелым проявлениям с последующим клиническим ухудшением.

Патогенез PMD является многофакторным и включает несколько ключевых механизмов:

• Дисфункция олигодендроцитов лежит в основе патогенеза заболевания. Мутации в PLP1 приводят к нарушению структуры белка, что может вызывать его неправильную укладку, активацию ответа на неправильно свернутые белки (UPR) и апоптоз олигодендроцитов.
• Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция играют важную роль в патогенезе PMD . Исследования показали нарушение редокс-баланса с измененной антиоксидантной защитой и окислительным повреждением ферментов, участвующих в продукции АТФ.
• Феррептоз — недавно выявленный механизм клеточной смерти олигодендроцитов при PMD . Мутантные олигодендроциты демонстрируют ключевые признаки феррептоза, включая липидную пероксидацию, нарушенный метаболизм железа и гиперчувствительность к свободному железу.
• Нарушение иммунного ответа также вовлечено в патофизиологию PMD. Активация врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы наблюдается в образцах аутопсии пациентов с PMD и в мышиных моделях.

Клиническая картина

Чаще всего первые признаки заболевания появляются в младенчестве в виде нистагма с ротаторным компонентом, блуждающего взгляда, тремора головы по типу spasmus nutans (судорога кивательная), стридора. Младенцы обычно гипотоничны, отмечается выраженная задержка психомоторного развития. С возрастом присоединяется пирамидная симптоматика: атетоз, хореоформные движения, атаксия, интенционный тремор, частые рвоты и трудности с кормлением. Характерными признаками БПМ также являются атрофия глазного нерва (развивается к 6–7 годам) и эпилепсия.

Диагностика

Клиническая симптоматика: характерная клиническая картина, отсутствие патологии периферических нервов.

Молекулярно-генетический анализ: мутации в гене PLP.

Компьютерная томография: может выявить диффузные изменения плотности белого вещества, соответствующие гипомиелинизации. Однако КТ имеет ограниченную чувствительность для оценки миелинизации по сравнению с МРТ и редко используется в качестве первичного метода диагностики PMD.

Магнитно-резонансная томография: проявляется в виде отсутствия процессов  миелинизации. МРТ — в виде отсутствия миелинизации, в отличие от разрушения миелина. В зависимости от тяжести заболевания может наблюдаться некоторая миелинизация внутренних капсул, зрительного нерва. Мозжечок может быть заметно атрофирован. МРТ не позволяет отличить классическую форму от врожденной, хотя было отмечено, что некоторая степень миелинизации наблюдается у пациентов с классической формой, в то время как при врожденной форме не наблюдается никаких признаков миелина.

Дифференциальный диагноз:

• адренолейкодистрофия;
• болезнь Александра;
• болезнь Канаван;
• болезнь Кокейна;
• врожденный нистагм;
• метахроматическая лейкодистрофия;

Лечение

Специфического лечения болезни Пелицеуса–Мерцбахера в настоящее время нет.

Прогноз при PMD значительно варьирует в зависимости от клинической формы заболевания и типа мутации. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с PMD различается в зависимости от подтипа, при этом классическая PMD, наиболее распространенный фенотип, имеет продолжительность жизни примерно до молодого взрослого возраста.

• Коннатальная форма характеризуется наиболее тяжелым прогнозом с ранней смертью в подростковом возрасте . Пациенты с ранней тяжелой (коннатальной) формой PMD демонстрируют респираторные трудности и нистагм при рождении с последующей нейродегенерацией и смертью в раннем подростковом возрасте.
• Классическая форма имеет более благоприятный прогноз. Несмотря на тяжелые моторные нарушения, многие пораженные дети могут развить способность передвигаться с помощью. Прогрессирование заболевания замедляется к концу первого десятилетия жизни.
• Более мягкие формы (промежуточная PMD, SPG2) могут иметь относительно стабильное течение с сохранением интеллектуальных способностей в заметной степени.

Заключение

Болезнь Пелицеуса–Мерцбахе представляет собой сложное гетерогенное заболевание, требующее мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Несмотря на отсутствие специфической терапии, современные подходы к симптоматическому лечению и реабилитации могут значительно улучшить качество жизни пациентов. Перспективные направления исследований, включая клеточную терапию, хелатирование железа и генную терапию, дают надежду на разработку эффективных методов лечения в будущем.