Синдром de Morsier, также известный как дисплазия септо-оптического комплекса (СОК), — это состояние, характеризующееся гипоплазией зрительного нерва и отсутствием перегородки прозрачной плёнки (септум пеллюцидум) и, в двух третях случаев, дисфункцией гипоталамуса и гипофиза. Это состояние часто рассматривается как часть спектра голопрозэнцефалии. Септооптическая дисплазия была впервые описана Жоржем де Морсье (1894–1982), швейцарским неврологом, в 1956 г. За последнее десятилетие представление о заболевании существенно расширилось: септооптическая дисплазия сегодня рассматривается не как единая дискретная нозология, а как гетерогенный клинический спектр (СОД-спектр), объединяющий изолированную гипоплазию зрительного нерва, классическую триаду де Морсье и более тяжёлые формы с корковыми мальформациями (СОД-плюс); значительно расширился список генов, ассоциированных с фенотипом, вырос объём данных о нейроразвитии таких пациентов, а современные когортные исследования уточнили частоту отдельных компонентов триады и характер эндокринных нарушений.

Эпидемиология

Заболеваемость оценивается в 1/10 000 новорождённых; мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Возраст постановки диагноза значительно варьирует: в когорте из 33 пациентов медианный возраст на момент диагностики составил 5 лет (межквартильный размах — 10 лет, диапазон — от 0 до 44 лет), а соотношение мужчин и женщин в этой выборке составило 2:1. В ретроспективной бразильской когорте из 48 пациентов с СОД, наблюдавшихся в педиатрическом эндокринологическом отделении с 2010 по 2023 г., средний возраст на момент диагностики составил 3,9 ± 3,85 года, а материнский возраст на момент родов был ≤25 лет в половине случаев — данные, указывающие на связь молодого материнского возраста с риском заболевания, отмечавшуюся и в более ранней литературе. Важным диагностическим наблюдением последних лет стало то, что лишь около 25% плодов с изолированной пренатально выявленной агенезией септума, подозрительной на СОД, получают подтверждение диагноза постнатально — это подчёркивает ограниченную прогностическую ценность изолированной пренатальной находки и необходимость последующего постнатального офтальмологического и эндокринологического обследования.

Клиническая картина

Степень тяжести варьирует, и только 30% пациентов демонстрируют полную классическую триаду. Гипоплазия зрительного нерва может быть односторонней или двусторонней (в 57 и 32% случаев соответственно), а у 23% пациентов наблюдается значительное нарушение зрения. В упомянутой бразильской когорте гипоплазия зрительного нерва была выявлена у 92,6% обследованных пациентов (в 78,9% случаев — двусторонняя), структурные аномалии срединных структур — у 95,3%, а изменения гипоталамо-гипофизарной области — у 85,7% пациентов, что в целом согласуется с ранее описанной вариабельностью проявлений при чуть более высокой выявляемости отдельных компонентов триады в специализированных эндокринологических когортах.

Гипопитуитаризм присутствует у 62–80% пациентов (по данным отдельных когорт — до 73%, при этом у двух третей таких пациентов выявляется множественный, а не изолированный дефицит гормонов гипофиза). Хотя дефицит гормона роста (приводящий к низкому росту у детей) является наиболее частой эндокринной аномалией наряду с дефицитом тиреотропного гормона, могут развиваться дополнительные гормональные недостаточности (адренокортикотропная, гонадотропная недостаточность, несахарный диабет вследствие дефицита антидиуретического гормона). Средний возраст выявления первой гормональной дисфункции в педиатрической когорте составил 4,25 ± 3,71 года, что подчёркивает необходимость длительного, регулярного динамического эндокринологического наблюдения даже при отсутствии дефицита гормонов на момент первичной диагностики, поскольку гормональная недостаточность нередко манифестирует отсроченно.

Дефекты средней линии головного мозга включают агенезию септум пеллюцидум (60% случаев) и/или мозолистого тела. Также сообщалось о связанных пороках развития коры головного мозга (шизэнцефалия и другие корковые мальформации), что описывается как синдром СОД-плюс. Интеллектуальный дефицит и неврологические проявления (задержка развития, судороги и церебральный паралич) могут присутствовать. Систематический обзор нейроразвития у детей со спектром СОД, объединивший данные 479 детей из 20 исследований, показал, что интеллектуальная недостаточность или задержка развития присутствовала у 52% детей, признаки расстройства аутистического спектра (РАС) или клинически значимая симптоматика РАС — у 35% детей, а нарушения в поведенческой, эмоциональной или социальной сфере — у 48% обследованных детей; при этом отмечено, что поведенческие нарушения при СОД систематически недооцениваются на фоне приоритетного внимания к соматическим (зрительным и эндокринным) проявлениям заболевания. Интересным и не до конца объяснённым наблюдением стало то, что у значительной части детей с выраженными структурными аномалиями головного мозга (СОД-плюс) когнитивное развитие может оставаться нормальным, тогда как у части детей с минимальными структурными изменениями наблюдаются существенные нейроповеденческие нарушения — это указывает на то, что тяжесть структурных изменений на МРТ не является надёжным предиктором когнитивного исхода, и обсуждается возможная роль дисфункции гипоталамических нейропептидов (окситоцин, вазопрессин) в формировании нейроповеденческого фенотипа.

Дополнительные результаты могут включать несахарный диабет, нарушения сна, аутизм, преждевременное половое созревание, ожирение, нарушения терморегуляции, аносмию, нейросенсорную тугоухость, а также сердечные пороки и аномалии пальцев.

Клиническая картина септооптической дисплазии (СОД) может варьировать в зависимости от тяжести и присутствия сопутствующих нарушений. Однако в общих чертах основные характеристики включают:

• Зрительные проблемы. Одной из основных характеристик СОД является гипоплазия зрительного нерва, что приводит к снижению зрения или даже слепоте. Дети с СОД могут иметь нарушенное или отсутствующее зрение, страбизм (косоглазие), нистагм или другие заболевания глаз.
• Гипоталамо-гипофизарные нарушения. В двух третях пациентов с СОД может наблюдаться дисфункция гипоталамуса и гипофиза, приводящая к гипопитуитаризму — недостаточному образованию гормонов гипофиза, что может повлиять на рост, половое созревание, обмен веществ и другие функции организма.
• Когнитивные и нейроповеденческие нарушения. Значительная часть детей с СОД имеет задержку психомоторного развития, когнитивные нарушения, а также повышенный риск расстройств аутистического спектра и других поведенческих и эмоциональных нарушений.
• Эндокринные проблемы. Помимо гипопитуитаризма, у некоторых пациентов с СОД могут наблюдаться нарушения работы других эндокринных желёз, таких как щитовидная железа.
• Другие признаки. У некоторых детей с СОД могут быть аномалии структуры мозга, такие как отсутствие перегородки прозрачной плёнки и гипоплазия передней доли гипофиза.

Этиология

Большинство случаев СОД являются спорадическими, но семейные случаи также описаны — как правило, они ассоциированы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Наиболее часто встречаются как гомозиготные (аутосомно-рецессивные), так и гетерозиготные (аутосомно-доминантные) мутации в гене HESX1 (3p21.2-p21.1), которые были описаны в семейных случаях; ген HESX1 относится к семейству гомеобоксных генов и играет ключевую роль в раннем формировании переднего мозга и аденогипофиза, а гомозиготные мутации, как правило, полностью пенетрантны, тогда как гетерозиготные варианты пенетрантны вариабельно и обычно ассоциированы с более мягким фенотипом.

Также имеется связь с тремя дополнительными классическими генами с ассоциированным фенотипом, которые могут рассматриваться как часть спектра СОД: мутации SOX2 (3q26.3-q27), связанные с анофтальмией/микрофтальмией и особенностями СОД, а также с задержкой развития, низкорослостью, атрезией пищевода, аномалиями мужских половых путей и нейросенсорной тугоухостью; мутации/дупликации в гене SOX3 (Xq26.3), связанные с аномалиями мозга по средней линии и гипопитуитаризмом (глазные дефекты для этого гена не описаны); и мутации OTX2 (14q21-q22), связанные с гипопитуитаризмом и гипоплазией передней доли гипофиза, с дефектами глаза или без них. В совокупности мутации в этих четырёх классических генах (HESX1, SOX2, SOX3, OTX2) обнаруживаются менее чем у 1% пациентов с клиническим диагнозом СОД, что означает, что подавляющее большинство случаев остаются генетически неверифицированными при использовании только стандартной панели.

Существенным дополнением последних лет стало расширение круга генов-кандидатов, ассоциированных со спектром СОД и СОД-плюс, за пределы четырёх классических локусов. Систематический обзор путей биологического патогенеза СОД (2025 г.) обобщил данные о ряде дополнительных генов, вовлечённых в развитие переднего мозга, гипоталамуса и зрительного пути и описанных у отдельных пациентов с фенотипом, соответствующим диагностическим критериям СОД при отсутствии мутаций в HESX1/SOX2/SOX3/OTX2 — в том числе ген ARID1A (компонент комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF), патогенный вариант которого был описан у пациента с сочетанием отсутствия септум пеллюцидум и мозолистого тела, гипоплазии зрительного нерва и системными аномалиями (гипопластический ноготь большого пальца стопы, расщелина нёба, атрезия хоан, порок сердца). Помимо этого, в литературе описаны патогенные варианты генов PROKR2, FGF1 и FGF8, участвующих в путях развития обонятельных структур и гипоталамо-гипофизарной оси и также ассоциированных с фенотипом СОД. Авторы обзора подчёркивают, что многие из этих путей биологически конвергентны, а вовлечённые гены могут выступать каскадными регуляторами на разных уровнях развития переднего мозга, что делает целесообразным рассмотрение расширенных генетических панелей (в том числе полноэкзомного секвенирования) у пациентов с клиническим диагнозом СОД, особенно при наличии дополнительных синдромальных аномалий, не укладывающихся в классический фенотип, ассоциированный с четырьмя известными генами.

Перинатальный диагноз

СОД может подозреваться антенатально при ультразвуковом исследовании и последующих исследованиях МРТ плода. Вместе с тем важно учитывать, что диагностическая ценность изолированной пренатальной находки агенезии септум пеллюцидум ограничена: подтверждение диагноза СОД постнатально происходит лишь примерно в 25% таких случаев, поэтому пренатальная находка требует обязательного постнатального подтверждения с помощью офтальмологического обследования (для выявления гипоплазии зрительного нерва) и эндокринологического обследования гипофизарных функций в первые месяцы жизни.

Методы диагностики

Клинический диагноз требует наличия как минимум двух признаков классической триады и может быть подтверждён офтальмологическими исследованиями, МРТ и динамическими тестами функции гипофиза. СОД следует подозревать у новорождённых с гипогликемией, желтухой, микрофаллусом (с неопущенными яичками или без них) и нистагмом, с сопутствующими срединными аномалиями (такими как расщелина твёрдого нёба) или без них.

Все методы визуализации, позволяющие увидеть прозрачную перегородку (ультразвук, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография), обнаружат её отсутствие при септооптической дисплазии.

МРТ остаётся методом выбора для оценки септо-оптической дисплазии. Характерные находки:

• отсутствие прозрачной перегородки;
• увеличение размеров боковых желудочков;
• истончение (гипоплазия) зрительных нервов и хиазмы;
• эктопия задней доли гипофиза и другие аномалии гипоталамо-гипофизарной области, коррелирующие с наличием эндокринопатии.

По данным одного из исследований, чувствительность и специфичность МРТ головного мозга в отношении прогнозирования наличия эндокринопатии составили 67,9% и 83,3% соответственно, а предикторами эндокринных нарушений были признаны эктопия задней доли гипофиза и сопутствующие церебральные полушарные аномалии — эти данные подчёркивают, что нормальная картина МРТ не исключает эндокринной дисфункции и не заменяет динамическое гормональное обследование, которое остаётся обязательным компонентом ведения всех пациентов с подтверждённым или предполагаемым диагнозом СОД.