Внешний вид пациентки А., 14 лет, с врожденной формой МД1 (получено согласие законного представителя ребенка на демонстрацию фото внешнего вида). А, С – деформация грудной клетки, сколиотическая деформация позвоночника, крыловидные лопатки, деформация стоп; В – множественные микроаномалии развития.
Также обращали на себя внимание дисморфические черты, а именно вытянутое лицо, гипомимия, гипотрофия височных мышц, «карпий» рот с верхней губой, имеющей форму перевернутой буквы V верхней губой, открытый рот, периорбитальная полнота, сглаженные скуловые дуги, укороченный фильтр, обвисшие щеки. Каритип пациентки А. 46, XX.
В соматическом статусе отмечался дистальный гипергидроз, кожных проявлений выявлено не было. При проведении обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем были выявлены транзиторная АВ-блокада I степени, блокада левой задней ножки пучка Гиса, неполная блокада правой ножки пучка Гиса по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 24 ч, снижение жизненной емкости легких до 50% по результатам спирометрии, а также синдром обструктивного апноэ сна легкой степени по данным полисомнографического исследования. Учитывая сниженную дыхательную функцию и выраженную деформацию позвоночника, пациентке было рекомендовано оперативное лечение ортопедических осложнений заболевания.
У пациентки А. с начала обучения в школе отмечались трудности, а именно нарушение концентрации и поддержания внимания в течение урока, проблемы планирования, целеполагания и решения задач. Также у пациентки А. были повышенная дневная сонливость и утомляемость, которые также негативно влияли на процесс обучения. На основании диагностических критериев диагностирован синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (невнимательный тип). МРТ головного мозга выявила очаговое поражение белого вещества головного мозга в лобных долях и перивентрикулярно, что, как мы предполагаем, может быть связано с нарушениями развития, в частности с развитием СДВГ.
МРТ головного мозга в режиме Т2-FLAIR ВИ (аксиальные срезы) у пациентки А.: мелкие очаги в лобной и перивентрикулярной области, расширение боковых и Ш желудочка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта проявлялись хроническим запором и недостаточностью питания тяжелой степени. Гастроэнтерологом была рекомендована высококалорийная диета, а также даны рекомендации по поводу коррекции рациона для нормализации стула. Эндокринологом диагностированы нарушение минерального обмена, вторичный гиперпаратиреоз, низкорослости выявлено не было.
На основании осмотра офтальмолога признаков поражения хрусталика выявлено не было, однако имел место миопический астигматизм. Несмотря на отсутствие патологии со стороны хрусталика, всем пациентам с МД1 рекомендовано проведение ежегодного офтальмологического обследования с использованием щелевой лампы из-за высокого риска раннего развития катаракты.
У матери пациентки А., 44 лет, отмечались жалобы на повышенную дневную сонливость и утомляемость, периодические боли в животе схваткообразного характера и эпизодическую диарею. Из анамнеза известно, что заболевание дебютировало в возрасте 30 лет с миотонии мышц кистей. Заболевание у матери было диагностировано с помощью молекулярно-генетического тестирования 7 лет спустя уже после рождения больного ребенка. На момент осмотра в клинической картине, помимо миотонии, отмечались слабость мышц шеи, дисфония, повышенная дневная сонливость и утомляемость.
При проведении неврологического осмотра матери пациентки А. обращали на себя внимание слабость лицевой мускулатуры, двусторонний полуптоз, гипотрофия височных мышц, миотония мышц кистей и языка, а также слабость сгибателей шеи. Нейропсихологическое тестирование не выявило каких-либо когнитивных и эмоциональных нарушений. Однако при оценке МРТ головного мозга выявлено многоочаговое поражение белого вещества.
МРТ головного мозга в режиме Т2-FLAIR ВИ (аксиальный срез) у матери пациентки А., 44 лет: многоочаговое поражение белого вещества головного мозга, асимметричное расширение боковых желудочков.
Данный клинический случай демонстрирует классический феномен антиципации, наблюдаемый при передаче заболевания по материнской линии, а также многообразие проявлений заболевания и подтверждает необходимость ведения пациентов с МД1 мультидисциплинарной командой специалистов.
Клиническое наблюдение № 2
Второй клинический случай выявлен в семье, которая примечательна наличием разных клинических форм МД1 у однояйцевых близнецов. Диагноз сибсам установлен в возрасте 19 лет на основании молекулярно-генетического анализа, выявившего повышенное количество CTG-повторов в гене DMPK, при этом у одной из сестер (пациентка Л.) заболевание дебютировало с рождения в виде симптомокомплекса «вялого ребенка» с бульбарными нарушениями. Пациентка Л., 22 лет, поступила с жалобами на мышечную слабость, нарушение четкости речи, повышенную дневную сонливость и утомляемость. Из анамнеза известно, что возрасте 15 лет пациентка Л. была прооперирована по поводу катаракты обоих глаз. На момент осмотра у пациентки Л. обращали на себя внимание более выраженная слабость проксимальных мышц верхних конечностей, выраженная слабость мышц шеи, миотония кистей и языка, изменение походки, дизартрия и бульбарные нарушения, повышенная дневная сонливость и утомляемость. Сестра (пациентка В.) на момент осмотра не предъявляла каких-либо жалоб. Из анамнеза известно, что первые симптомы в виде миотонии мышц кистей у нее появились в возрасте 18 лет (ювенильная форма) и не имели тенденцию к прогрессированию. У отца (пациент В.), 55 лет, не отмечалось каких-либо симптомов, кроме катаракты OU и глаукомы OS, которые отмечались у него уже в течение последних 5 лет, таким образом, клинически ему была диагностирована форма МД1 с поздним дебютом (генетически подтверждена). При сборе анамнеза выяснилось, что бабушке по отцовской линии была проведена операция по имплантации кардиостимулятора. В возрасте 50 лет бабушка по отцовской линии умерла, точная причина смерти неизвестна. Предположительно именно от нее произошла передача мутантного гена DMPK, генетический анализ ей не проводился.
Родословная семьи К. Поколение I: I.1 – бабушка пробанда умерла в возрасте 50 лет, предположительно от нарушения ритма (генетический анализ не проводился), II.2 – 55 лет, III.1 и III.2 – 19 лет.
По результатам проведенного обследования у пациентки Л. с врожденной формой МД1 были выявлены нейровизуализационные изменения в виде гиперинтенсивности белого вещества перивентрикулярной локализации, а также две кисты перивентрикулярной локализации в области височного рога правого бокового желудочка.
МРТ головного мозга в режиме Т2-FLAIR ВИ (аксиальный срез): А – у пациентки Л., 22 лет: две кисты перивентрикулярной локализации в области височного рога правого бокового желудочка, единичные гиперинтенсивные очаги в белом веществе головного мозга перивентрикулярной локализации; Б – у пациента В., 55 лет: невыраженный перивентрикулярный лейкоареоз.
У пациентки В. с ювенильной формой МД1 изменений по данным МРТ головного мозга не обнаружено. У отца выявлено как перивентрикулярное поражение белого вещества, так и диффузная атрофия коры головного мозга (рис. 4). При проведении нейропсихологического тестирования у сибсов не было выявлено когнитивных и эмоциональных нарушений, кроме апатии у пациентки В. У отца были когнитивные нарушения за счет снижения памяти и нарушения исполнительных функций. Полисомнографическое исследование продемонстрировало наличие синдрома обструктивного апноэ сна у сибса с ювенильной формой и отца. У пациентки В., помимо этого, выявлено REM-зависимое и позиционно-зависимое апноэ, что свидетельствует о необходимости проведения полисомнографического исследования всем пациентам с подтвержденной МД1, даже малосимптомным, так как ночное апноэ является курабельным состоянием. При подтвержденных нарушениях дыхания во сне пациентам рекомендовано наблюдение сомнолога или специалиста по респираторной поддержке.
Данный клинический случай демонстрирует проявления клинического полиморфизма заболевания у монозиготных близнецов с МД1. При этом у сибса с ювенильной формой заболевания диагностированы нарушения дыхания во сне в отличии от пациентки с врожденной МД1. В этой семье прослеживается феномен антиципации по отцовской линии, задержка постановки верного диагноза у сибса с врожденной формой составила 19 лет.
—
Обсуждение
МД1 является распространенным наследственным нервно-мышечным заболеванием и характеризуется многообразием клинической симптоматики. При разных клинических формах может значимо отличаться как дебют заболевания, так и состояние пациентов по мере прогрессирования МД1. Это наглядно продемонстрировано в клиническом примере № 1, где мы наблюдаем классический феномен антиципации при передаче заболевания по материнской линии. У пациентки А. с врожденной формой МД1 отмечаются как мышечные симптомы в виде диффузной гипотонии и гипотрофии, мышечной слабости, так и нейропсихологические изменения, выраженные ортопедические осложнения и соматические нарушения, в то время как у матери пациентки А. наблюдается классическая форма с МД1 с более мягким течением заболевания. При этом данный клинический случай демонстрирует клинико-нейровизуализационную диссоциацию: у матери пациентки при отсутствии каких-либо нейропсихологических нарушений выявлено многоочаговое поражение белого вещества головного мозга.
Особенность клинического случая № 2 заключается в том, что феномен антиципации прослеживается при передаче по отцовской линии, что наблюдается довольно редко. Более того, у однояйцевых близнецов наблюдаются разные клинические формы МД1: у одного сибса заболевание дебютировало с рождения (врожденная форма МД1), а у другого – лишь в 18 лет, что соответствует ювенильной форме. Несмотря на более тяжелое течение заболевания у сибса с врожденной формой МД1, у пациентки В. с ювенильной формой отмечались нарушения дыхания во сне, а также эмоциональные нарушения в виде апатии в отличии от пациентки Л. Также пациентка Л. с врожденной формой демонстрирует преимущественно проксимальную мышечную слабость, что является не типичным для МД1 и может затруднять своевременную диагностику заболевания.
Оба клинических случая демонстрируют большую задержку постановки точного диагноза как в случае пациенток с врожденной формой МД1, так и при дебюте заболевания в детском и взрослом возрасте.
—
Заключение
Клиническая симптоматика может значимо отличаться как между пациентами с одной формой МД1, так и между различными формами заболевания, что наглядно продемонстрировано даже на примере членов одной семьи, где у однояйцевых близнецов с МД1 заболевание дебютировало в разное время — у одной врожденная форма, у другой ювенильная.
В основе наблюдения и лечения пациентов с МД1 лежит мультидисциплинарный подход, что и было продемонстрировано в обоих клинических примерах. Осведомленность врачей о полиморфности проявлений МД1 позволит своевременно диагностировать заболевание и оказывать медицинскую помощь на наиболее раннем этапе, уменьшая количество осложнений и улучшая качество жизни пациентов. Своевременная диагностика МД1 снижает риск рождения больных детей при планировании беременностей и медико-генетическом консультировании. При подтверждении заболевания МД1 у одного из членов семьи, рекомендовано обследование всех доступных членов семьи для выявления предсимптоматических пациентов и включения их в группу наблюдения.
Список литературы:
- Pešović J, Perić S, Brkušanin M, et al. Molecular genetic and clinical characterization of myotonic dystrophy type 1 patients carrying variant repeats within DMPK expansions. 2017; 18 (4): 207-218. DOI: 10.1007/s10048-017-0523-7.
- Johnson NE. Myotonic Muscular Dystrophies. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology. 2019; 6 (25): 1682–1695. PMID: 31794466. DOI: 1212/CON.0000000000000793.
- Sansone VA. The Dystrophic and Nondystrophic Myotonias. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology. 2016; 6 (22): 1889–1915. DOI: 1212/CON.0000000000000414.
- Johnson NE, Butterfield RJ, Mayne K, et al. Population-Based Prevalence of Myotonic Dystrophy Type 1 Using Genetic Analysis of Statewide Blood Screening Program. Neurology. 2021; 96 (7): e1045-e1053. PMID: 33472919. DOI: 1212/WNL.0000000000011425.
- Lagrue E, Dogan C, De Antonio M, et al. A large multicenter study of pediatric myotonic dystrophy type 1 for evidence-based management [published correction appears in Neurology. 2020 Mar 3; 94 (9): 414]. Neurology. 2019; 92 (8): e852-e865. https://doi.org/1212/WNL.0000000000006948.
- Antonio M, Dogan C, Hamroun D, et al. Unravelling the myotonic dystrophy type 1 clinical spectrum: A systematic registry-based study with implications for disease classification. Revue Neurologique. 2016; 10 (172): 572–580. PMID: 27665240. DOI: 10.1016/j.neurol.2016.08.003.
- Echenne B, Bassez G. Congenital and infantile myotonic dystrophy. Handbook of Clinical Neurology. 2013; (113): 1387–1393. PMID: 23622362. DOI: 1016/B978-0-444-59565-2.00009-5.