CADASIL характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности. Это заболевание ранее описывалось под различными названиями: «хроническая семейная сосудистая энцефалопатия», «семейная подкорковая деменция с лейкоэнцефалопатией вследствие артериопатии», «семейное заболевание с подкорковыми ишемическими инсультами, деменцией и лейкоэнцефалопатией», «медленно прогрессирующая семейная деменция с повторными инсультами и снижением плотности белого вещества на компьютерной томограмме», «аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия и подкорковые ишемические инсульты». Работа последних лет существенно расширила представление о заболевании: установлена значительная генетическая гетерогенность мутаций NOTCH3 с различным клиническим фенотипом и пенетрантностью, показана связь категории риска варианта NOTCH3 со скоростью прогрессирования болезни, описаны альтернативные генетические причины сходных клинических синдромов (HTRA1-, CTSA-ассоциированные болезни малых сосудов), а число клинических испытаний потенциальной терапии выросло до нескольких десятков, при этом определённого лечения по-прежнему не разработано.

Эпидемиология

CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием с дебютом в возрасте 30–50 лет. Частота CADASIL составляет 2% случаев лакунарных инфарктов с лейкоареозом у пациентов моложе 65 лет и 11% аналогичных случаев у пациентов моложе 50 лет. Ранее распространённость заболевания оценивалась на уровне около 2:100 000 населения; актуальные оценки указывают на распространённость порядка 5:100 000, притом что истинная частота, вероятно, выше вследствие гиподиагностики заболевания. Данные о гендерных и этнических различиях по-прежнему не выявляют предрасположенности того или иного пола или этнической группы к заболеванию.

Клиническая картина

Клинически CADASIL проявляется обычно на 3-м — 7-м десятилетии жизни (обычно в 30–40 лет) повторными ишемическими инсультами или транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Инсульты носят лакунарный характер и возникают обычно в отсутствие артериальной гипертензии и иных сосудистых факторов риска. Нередкими предвестниками лакунарных инсультов и наиболее ранними клиническими симптомами болезни являются мигренозные приступы (мигрень с аурой). Спустя несколько лет течение болезни может меняться: на смену острым сосудистым эпизодам приходят постепенно прогрессирующая деменция подкоркового типа, нарастающий псевдобульбарный синдром и мозжечковый синдром, а также аффективные расстройства (чаще по типу депрессии либо биполярных расстройств). В редких случаях деменция может быть единственным проявлением болезни. Атипичным фенотипом может быть экстрапирамидный синдром, а точнее — различные формы паркинсонизма, в связи с чем рекомендовано включение CADASIL в алгоритм дифференциально-диагностического поиска при обследовании пациентов с экстрапирамидным синдромом неясного генеза.

Несмотря на чрезвычайно широкий спектр клинических проявлений, пациентам с этим заболеванием свойственен ряд специфических характеристик, помогающих в постановке диагноза: аутосомно-доминантный тип наследования и отягощённый семейный анамнез по ОНМК, мигренозным головным болям и деменции, а также наличие характерных МРТ-изменений — симметричного поражения полюсов височных долей и наружных капсул.

Важным дополнением последних лет стало формальное сопоставление скорости прогрессирования заболевания с категорией генетического риска варианта NOTCH3: в проспективном двухлетнем наблюдательном исследовании пациенты с вариантами NOTCH3 высокого риска (HR-NOTCH3) демонстрировали значительно более быструю динамику ключевых клинических исходов (инсульт, инвалидизация по модифицированной шкале Рэнкина, показатели исполнительных функций) и нейровизуализационных показателей по сравнению с пациентами с вариантами умеренного риска (MR-NOTCH3). Это наблюдение имеет непосредственное практическое значение для стратификации пациентов и планирования будущих клинических испытаний с учётом ожидаемой скорости прогрессирования болезни в конкретной генетической подгруппе.

Генетика

Генетические исследования установили, что причиной CADASIL являются мутации гена NOTCH3. Ген расположен на 19-й хромосоме в локусе 19р13 и содержит 33 экзона. Классически описанные патогенные варианты NOTCH3 представляют собой миссенс-мутации, изменяющие число остатков цистеина во внеклеточном домене (ECD) рецептора; на сегодняшний день в области EGFR-подобных повторов NOTCH3 описано более 240 подобных вариантов, большинство из которых захватывает экзоны 2–24, при этом около 95% патогенных вариантов представляют собой цистеин-изменяющие миссенс-мутации.

Существенным сдвигом в понимании генетики заболевания стало признание значительно более широкого спектра патогенных вариантов NOTCH3, выходящего за рамки классических цистеин-изменяющих миссенс-мутаций. Описаны цистеин-сохраняющие миссенс-варианты, гомозиготные мутации, малые делеции, дупликации, мутации сайтов сплайсинга, делеции-инсерции и варианты с потерей функции, которые могут приводить к отличным по тяжести и пенетрантности фенотипам. В связи с этим в литературе всё активнее обсуждается концепция «спектра NOTCH3-мутационных заболеваний» — рассмотрение CADASIL не как единой нозологии, а как наиболее тяжёлого конца спектра NOTCH3-ассоциированных болезней малых сосудов головного мозга, включающего как классические тяжёлые формы, так и варианты с неполной пенетрантностью, выявляемые, в частности, при популяционном скрининге (в том числе в рамках биобанковых исследований).

Дополнительно установлено, что клинически и радиологически сходные с CADASIL синдромы могут быть обусловлены мутациями других генов — в первую очередь HTRA1 (ассоциированного также с аутосомно-рецессивной формой CARASIL) и CTSA (катепсин А), что делает необходимой более широкую генетическую панель при обследовании пациентов с подозрением на наследственную болезнь мелких сосудов и обосновывает пересмотр диагностического алгоритма в пользу термина «NOTCH3-ассоциированная церебральная болезнь мелких сосудов» как более точного обозначения широкого клинического спектра.

В основе патогенеза CADASIL лежит поражение артериол диаметром 100–400 мкм. Ген NOTCH3 играет роль регулятора дифференцировки и созревания гладкомышечных клеток стенки мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Патогенные варианты приводят к накоплению мутантного внеклеточного домена белка NOTCH3 (N3ECD) на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и перицитов с формированием специфических гранулярных осмиофильных отложений (GOM), что вызывает нарушение регуляции просвета сосуда и как результат — появление мигренозных (или мигренозоподобных) приступов и развитие хронической ишемии подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга на фоне прогрессирующей окклюзии мелких перфорирующих сосудов. Точный механизм, связывающий накопление N3ECD с нарушением передачи сигнала Notch и последующей дегенерацией сосудистой стенки, продолжает уточняться; в экспериментальных моделях на мышах получены неоднозначные данные об уровне активности самого сигнального пути Notch при разных мутантных вариантах, что говорит о многофакторности патогенеза.

Гистология

Характерной чертой является ангиопатия артерий мелкого и среднего калибра без признаков атеросклероза и отложений амилоида, с депонированием гранулярного осмиофильного материала вокруг гладкомышечных клеток сосудов и перицитов и прогрессирующей утратой гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Диагностика по-прежнему требует генетической идентификации мутантного гена — на сегодняшний день молекулярно-генетическое тестирование NOTCH3 (секвенирование по Сэнгеру отдельных экзонов или полногеномное секвенирование нового поколения) остаётся золотым стандартом подтверждения диагноза; в спорных случаях может использоваться биопсия кожи с электронной микроскопией для выявления гранулярного осмиофильного материала.

Радиографические особенности

КТ-картина неспецифична и характеризуется наличием зон пониженной плотности в белом веществе. МРТ остаётся исследованием выбора, часто демонстрирующим распространённость изменений в белом веществе головного мозга. Более локальные гиперинтенсивные зоны также наблюдаются в области базальных ганглиев, таламуса и моста. Хотя подкорковое белое вещество может быть диффузно вовлечено, на начальном этапе заболевания классическим считается поражение передней височной доли (86%) и наружной капсулы (93%); относительно сохранными остаются участки белого вещества затылочных и полюсов лобных долей, подкорковые U-волокна и кора. Церебральные микрогеморрагии встречаются примерно в 45% случаев (в диапазоне 25–70%) без характерного распределения. В конечном итоге происходит атрофия вещества головного мозга, которая хорошо коррелирует со степенью снижения когнитивных функций.

Для количественной оценки прогрессирования болезни в исследовательских и трайл-ориентированных протоколах всё активнее применяются количественные МРТ-биомаркеры, в частности усреднённая скелетонизированная средняя диффузионная способность (mean skeletonized mean diffusivity, MSMD) по данным диффузионно-тензорной трактографии, нормализованный объём гиперинтенсивности белого вещества, нормализованный объём лакун и фракция паренхимы мозга — эти показатели демонстрируют более быструю динамику у пациентов с вариантами NOTCH3 высокого генетического риска и рассматриваются как перспективные суррогатные конечные точки для клинических испытаний, учитывая медленное естественное течение заболевания.