Плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия

Плече-лопаточно-лицевая мышечная миопатия, более известная в современной международной литературе как лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия, а в исторической традиции как миопатия Ландузи-Дежерина, представляет собой наследственное мышечное заболевание, характеризующееся медленно прогрессирующей, нередко асимметричной слабостью мимической мускулатуры, мышц плечевого пояса, плеча, туловища и нижних конечностей. Наиболее употребимым международным обозначением является facioscapulohumeral muscular dystrophy, или FSHD. Несмотря на то что термин «миопатия Ландузи-Дежерина» глубоко укоренён в русскоязычной клинической практике, с молекулярно-генетической и нозологической точки зрения корректнее говорить о лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии, поскольку заболевание относится к группе наследственных мышечных дистрофий и связано не с единичным биохимическим дефектом мышечного волокна, а с нарушением эпигенетической репрессии токсичного транскрипционного фактора DUX4 в скелетной мышце [Tawil et al., 2015; DeSimone et al., 2017; Tihaya et al., 2023].

FSHD относится к числу наиболее частых наследственных мышечных дистрофий взрослого возраста и занимает третье место по распространённости после дистрофинопатий и миотонической дистрофии в ряде популяций, хотя конкретные ранговые позиции зависят от применяемых критериев и полноты молекулярной верификации [Deenen et al., 2014; Wagner, 2019; Tihaya et al., 2023]. Заболевание отличается исключительной клинической вариабельностью. В одних семьях оно дебютирует в детском возрасте с выраженной лицевой слабостью и быстрым снижением функции, в других длительно остаётся малосимптомным и проявляется лишь лёгким крыловидным положением лопаток или затруднением подъёма рук во взрослом возрасте. Даже у носителей сходного молекулярного дефекта тяжесть болезни может различаться весьма существенно, что долгое время затрудняло формирование единой патогенетической модели [Lemmers et al., 2010; Mul et al., 2016; Tihaya et al., 2023].

С точки зрения радиолога и клинициста FSHD представляет особый интерес по нескольким причинам. Во-первых, заболевание имеет достаточно характерный, хотя и не абсолютно специфичный, паттерн мышечного поражения при клиническом осмотре и мышечной магнитно-резонансной томографии. Во-вторых, МРТ мышц всё более активно используется не только для дифференциальной диагностики, но и как инструмент стратификации тяжести, мониторинга прогрессирования и выбора количественных конечных точек в клинических испытаниях [Fatehi et al., 2016; Tihaya et al., 2023; Vincenten et al., 2025]. В-третьих, FSHD служит важным примером заболевания, в котором эпигенетические механизмы, вариации макросателлитных повторов и особенности субтеломерной архитектуры генома определяют фенотип не меньше, чем классические точечные мутации. Именно поэтому современное понимание FSHD невозможно без тщательного рассмотрения генетики, молекулярной патофизиологии и лабораторной диагностики.

Исторические аспекты, эпонимы и примечания

Заболевание было впервые классически описано в XIX веке французскими неврологами Louis Théophile Joseph Landouzy и Joseph Jules Dejerine, чьи имена и легли в основу эпонима «болезнь Ландузи-Дежерина». Исторически термин отражал клиническое распознавание характерного паттерна слабости задолго до появления молекулярной генетики. В современной международной литературе эпоним используется всё реже, уступая место описательному названию facioscapulohumeral muscular dystrophy, которое точнее указывает на топику поражения и допускает разграничение FSHD1 и FSHD2 [Emery, 2002; DeSimone et al., 2017].

С практической точки зрения полезно помнить, что традиционный русскоязычный термин «плече-лопаточно-лицевая миопатия» исторически допустим, но может быть менее точным, чем «лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия», поскольку современное понимание заболевания связывает его именно с группой мышечных дистрофий. Тем не менее оба обозначения продолжают использоваться в отечественной литературе, и при написании заключений или статей желательно указывать также международное сокращение FSHD для однозначности.

Эпидемиология

По современным данным, распространённость FSHD в общей популяции составляет приблизительно от 1:8000 до 1:20000, однако наиболее часто цитируется показатель порядка 4-12 случаев на 100000 населения. Разброс оценок объясняется как этнической и географической неоднородностью, так и сложностями диагностики: часть пациентов с лёгким или поздним фенотипом долго остаются нераспознанными, а некоторые исторические серии включали клинически сходные, но молекулярно не подтверждённые формы [Deenen et al., 2014; Tawil et al., 2015; DeSimone et al., 2017]. Популяционное исследование в Нидерландах, основанное на национальном регистре и молекулярной верификации, оценило распространённость приблизительно в 12 на 100000 и тем самым подтвердило, что FSHD относится к относительно частым наследственным нервно-мышечным заболеваниям [Deenen et al., 2014].

Заболевание встречается у лиц обоего пола, но клиническая пенетрантность и выраженность могут различаться. Мужчины в среднем имеют более тяжёлое течение, более ранний дебют и быстрее достигают клинически значимой инвалидизации, тогда как у женщин чаще наблюдаются более мягкие или неполные фенотипы, включая малосимптомное течение [Tawil et al., 2015; Mul et al., 2016]. Эти различия не являются абсолютными, но имеют эпидемиологическое значение и учитываются при обсуждении пенетрантности и внутрисемейной вариабельности.

Возраст дебюта чрезвычайно вариабелен. Классическая форма чаще начинает проявляться во втором десятилетии жизни, но возможны как детские, так и поздневзрослые варианты. Инфантильная или раннедетская форма обычно характеризуется более тяжёлым течением, более частым вовлечением экстрамышечных систем и большим риском ранней инвалидизации [Mah and Chen, 2018; Tihaya et al., 2023]. Поздний дебют, напротив, нередко сопровождается длительным диагностическим поиском и ошибочной трактовкой как неспецифической лопаточной дискинезии, плечелопаточного синдрома, поясно-конечностной дистрофии или даже хронической радикулопатии [Felice and Whitaker, 2023].

С этнической точки зрения FSHD описана во всех изученных популяциях. Тем не менее молекулярная диагностика зависит от структуры субтеломерного локуса 4q35 и распределения так называемых пермиссивных гаплотипов 4qA/4qB, что придаёт популяционной генетике болезни особую сложность [Lemmers et al., 2010; Tihaya et al., 2023]. Это важно и для эпидемиологии, и для лабораторной диагностики, поскольку частота отдельных молекулярных вариантов может варьировать между популяциями.

Этиология и патофизиология

Современная патофизиологическая модель FSHD основана на принципе эпигенетической дерепрессии транскрипционного фактора DUX4 в скелетной мышце. В норме ген DUX4, расположенный в дистальном D4Z4-повторе субтеломерного региона 4q35, экспрессируется в раннем эмбриогенезе и практически полностью подавляется в постнатальных соматических тканях. При FSHD это молчание нарушается, и редкая, стохастическая, но биологически значимая экспрессия DUX4 в ядрах мышечных волокон запускает каскад токсических событий, включая нарушение транскрипционной программы, активацию эмбриональных генов, усиление оксидативного стресса, иммуновоспалительные изменения, нарушение регенерации и прогрессирующее повреждение мышечной ткани [Lemmers et al., 2010; DeSimone et al., 2017; Tihaya et al., 2023].

Ключевым элементом патогенеза является не просто наличие DUX4, а сочетание двух условий: ослабление репрессии D4Z4-локуса и наличие так называемого пермиссивного 4qA-аллеля, содержащего в прилежащей области pLAM полиаденилирующий сигнал, необходимый для стабилизации транскрипта DUX4. Без такого сигнала транскрипция не приводит к образованию стабильной токсичной мРНК, поэтому не всякое изменение числа повторов D4Z4 клинически эквивалентно FSHD [Lemmers et al., 2010; Tawil et al., 2015].

Токсичность DUX4 многофакторна. Белок DUX4 является транскрипционным фактором с мощным способностью перепрограммировать экспрессию генов. В мышечном волокне он активирует эмбриональные и гермлайновые транскрипционные программы, которые в зрелой мышце являются патологическими. Одновременно DUX4 ингибирует миогенную дифференцировку, нарушает работу РНК-метаболизма, способствует активации врождённого иммунного ответа и может индуцировать апоптозоподобные и некротические механизмы клеточного повреждения [Yao et al., 2014; DeSimone et al., 2017; Tihaya et al., 2023]. Вероятно, клиническое прогрессирование FSHD определяется не постоянной высокой экспрессией DUX4, а повторяющимися эпизодами его низкоуровневой, мозаичной активации в отдельных ядрах миофибрилл и последующим распространением патологической программы на окружающую ткань.

Важную роль играют также эпигенетические регуляторы хроматина D4Z4. У пациентов с FSHD отмечается гипометилирование соответствующего локуса и снижение репрессивной упаковки хроматина. Это особенно хорошо показано как для FSHD1, связанной с сокращением D4Z4-повторов, так и для FSHD2, при которой размер массива повторов может быть нормальным или пограничным, но дефект затрагивает белки-репрессоры, прежде всего SMCHD1 [Lemmers et al., 2012; van den Boogaard et al., 2016]. Таким образом, FSHD представляет собой редкий пример заболевания, где структурный вариант генома и эпигенетическая регуляция неразделимы как в диагностике, так и в патогенезе.

Патофизиологические механизмы, связывающие молекулярную активацию DUX4 с определённым анатомическим паттерном слабости, до конца не ясны. Почему одни мышцы вовлекаются раньше и тяжелее, чем другие, остаётся предметом исследований. Предполагается участие различий в эпигенетическом статусе мышечных ядер, особенностях регенерации, механической нагрузке, локальной воспалительной среде и, возможно, миогенном происхождении отдельных мышечных групп [Tasca et al., 2014; Fatehi et al., 2016; Tihaya et al., 2023]. Клинически и радиологически особенно характерна асимметрия, что плохо объясняется классическими моделями моногенных миопатий, но хорошо согласуется с мозаичной и эпизодической природой экспрессии DUX4.

Клиническая картина

Классический клинический фенотип FSHD складывается из прогрессирующей слабости мышц лица, фиксаторов лопатки и плечевого пояса, после чего нередко вовлекаются мышцы плеча, туловища, брюшной стенки, разгибатели стоп и проксимальные или дистальные отделы нижних конечностей. При этом распределение слабости не является строго последовательным или симметричным. Напротив, для заболевания типичны асимметрия, сегментарность и несоответствие между степенью клинической слабости в разных группах мышц [Mul et al., 2016; DeSimone et al., 2017; Wagner, 2019].

Лицевая слабость часто является одним из ранних признаков, хотя пациент может долго её не осознавать. Она проявляется неполным смыканием век, слабостью круговой мышцы рта, затруднением надувания щёк, свиста, улыбки и артикуляции отдельных звуков. Врач при осмотре может заметить сглаженность мимики, поперечную улыбку, лагофтальм, неполное смыкание губ и слабость при сопротивлении круговой мышцы рта [Tawil et al., 2015; Mul et al., 2016]. Важно, что выраженность лицевого поражения крайне вариабельна: у некоторых пациентов оно минимально, а у других становится клинически доминирующим.

Слабость плечевого пояса связана прежде всего с поражением трапециевидной, ромбовидных, передней зубчатой и других мышц, стабилизирующих лопатку, а также большой грудной мышцы и дельтовидной мышцы. Это приводит к крыловидным лопаткам, горизонтальному смещению ключиц, ограничению подъёма рук, характерной компенсаторной гиперлордотической установке и выраженному нарушению функций верхних конечностей при работе над головой [Bergsma et al., 2015; Mul et al., 2016]. Классический внешний вид пациента с FSHD включает низко стоящие плечи, выступающие лопатки и сохранность или относительную сохранность дистальных функций кисти на ранних стадиях.

При прогрессировании вовлекаются мышцы живота и паравертебральные мышцы, что клинически проявляется гиперлордозом, слабостью брюшной стенки, симптомом Бивора и нарушением стабильности корпуса. Симптом Бивора, то есть краниальное смещение пупка при попытке подъёма головы из положения лёжа, отражает преимущественную слабость нижних отделов прямой мышцы живота и считается важным клиническим признаком FSHD, хотя не является абсолютно патогномоничным [Tawil et al., 2015; Wagner, 2019]. Слабость мышц нижних конечностей может затрагивать как проксимальные отделы, так и разгибатели стопы, нередко приводя к степпажу, снижению скорости ходьбы и повышенному риску падений.

Асимметрия поражения является одной из наиболее характерных особенностей заболевания. Стороны могут существенно различаться по степени атрофии, силе и МР-паттерну жировой дегенерации. Это отличает FSHD от многих других мышечных дистрофий, для которых более типична относительная симметрия [Fatehi et al., 2016; Tihaya et al., 2023]. Кроме того, даже в пределах одной мышцы возможно пятнистое или фасцикулярное распределение патологических изменений.

У части пациентов развиваются экстрамышечные проявления. Наиболее известны нейросенсорная тугоухость, сосудистые изменения сетчатки по типу болезни Коутса, хроническая боль, утомляемость, нарушения сна и дыхательные расстройства. Тяжёлые экстрамышечные осложнения чаще описываются при раннедетском дебюте и крупной D4Z4-конракции [Statland and Tawil, 2014; Mah and Chen, 2018]. Кардиомиопатия и тяжёлые нарушения проводимости для FSHD в целом не характерны в той степени, как для дистрофинопатий или миотонической дистрофии, однако отдельные электрокардиографические отклонения и редкие сердечные осложнения могут встречаться, что требует клинической настороженности [Tawil et al., 2015].

Генетика

Генетика FSHD представляет собой один из наиболее сложных и в то же время наиболее изученных разделов наследственной миологии. В классическом варианте заболевание обусловлено сокращением массива D4Z4-повторов в субтеломерной области 4q35 на фоне пермиссивного гаплотипа 4qA. Эта форма получила обозначение FSHD1 и составляет подавляющее большинство случаев. В более редких ситуациях болезнь развивается при отсутствии классической конракции D4Z4, но на фоне мутаций в генах эпигенетической регуляции, чаще всего SMCHD1, что приводит к гипометилированию D4Z4 и derepression DUX4. Эта форма обозначается как FSHD2 [Lemmers et al., 2010; Lemmers et al., 2012].

В большинстве семей FSHD наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако это определение требует оговорок. Формально FSHD1 действительно передаётся как доминантное заболевание, но его пенетрантность неполна, а экспрессивность крайне вариабельна. Некоторые носители молекулярного дефекта остаются бессимптомными или имеют лишь минимальные признаки, особенно женщины и лица с пограничным размером D4Z4-массива [Tawil et al., 2015; Mul et al., 2016]. Для FSHD2 модель ещё сложнее, поскольку она часто имеет дигенную основу: необходимы одновременно пермиссивный 4qA-аллель и патогенный вариант в одном из генов-репрессоров хроматина. Поэтому с точки зрения генетического консультирования правильнее говорить о доминантной предрасположенности с эпигенетическими и аллель-специфическими условиями реализации фенотипа [Lemmers et al., 2012; Tihaya et al., 2023].

Доля de novo-случаев составляет заметную, но не преобладающую часть, особенно среди пациентов с тяжёлой ранней манифестацией. В таких ситуациях при отсутствии семейного анамнеза заболевание не должно исключаться из-за «спорадичности» [DeSimone et al., 2017].

Ключевой локус заболевания расположен в субтеломерной области длинного плеча 4-й хромосомы, 4q35. В пределах этого региона находится макросателлитный массив D4Z4, состоящий в норме примерно из 8-100 повторов по 3,3 кб каждый. Именно в наиболее дистальном повторе расположен ген DUX4. Клиническое значение имеет также гаплотип дистального региона, прежде всего 4qA, содержащий последовательность pLAM с полиаденилирующим сигналом, обеспечивающим стабилизацию мРНК DUX4 [Lemmers et al., 2010; Tihaya et al., 2023].

Для FSHD2 наиболее значимым геном является SMCHD1, кодирующий белок structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1, участвующий в поддержании репрессивного состояния хроматина D4Z4. Реже вовлечены DNMT3B и LRIF1, а возможно, и другие модификаторы эпигенетического статуса локуса [Lemmers et al., 2012; van den Boogaard et al., 2016; Tihaya et al., 2023].

Для FSHD1 типичным молекулярным дефектом является сокращение массива D4Z4 до 1-10 повторов на пермиссивном 4qA-аллеле. Наиболее тяжёлые формы чаще ассоциированы с 1-3 повторами, тогда как при 8-10 повторах пенетрантность ниже и фенотип мягче либо позднее проявляется [Lemmers et al., 2010; Tawil et al., 2015]. В отличие от большинства моногенных миопатий, здесь «мутация» чаще представляет собой крупный структурный вариант числа повторов, а не точечную замену.

Для FSHD2 типичны гетерозиготные патогенные варианты SMCHD1, реже DNMT3B или LRIF1, приводящие к гипометилированию D4Z4. Однако и в этом случае для реализации заболевания требуется соответствующий пермиссивный 4qA-фон и обычно «низко-нормальный» размер массива повторов, поэтому патогенность отдельных вариантов всегда должна оцениваться в контексте полного молекулярного профиля [Lemmers et al., 2012; Tihaya et al., 2023].

FSHD является гетерогенным заболеванием как минимум в двух смыслах. Во-первых, выделяют FSHD1 и FSHD2, различающиеся молекулярным механизмом, но сходящиеся на общем финальном пути экспрессии DUX4. Во-вторых, даже внутри FSHD2 имеется генетическая гетерогенность, поскольку вовлечены разные эпигенетические регуляторы [Lemmers et al., 2012; van den Boogaard et al., 2016]. Более того, клиническая гетерогенность внутри FSHD1 настолько выражена, что одна и та же длина D4Z4-массива не обеспечивает надёжного прогноза индивидуального фенотипа.

Следует учитывать и дифференциально-диагностическую гетерогенность. Ряд иных заболеваний может имитировать FSHD клинически, но не иметь отношения к DUX4-опосредованному механизму. Это важно для современных алгоритмов секвенирования, поскольку находка варианта в каком-либо «миопатическом» гене без соответствующего D4Z4-статуса не должна автоматически подменять диагноз FSHD и наоборот [Giardina et al., 2024].

Генотип-фенотип корреляции при FSHD существуют, но неполны. Наиболее устойчивое наблюдение заключается в том, что более короткий массив D4Z4, особенно 1-3 повтора, ассоциирован с более ранним дебютом, более тяжёлым течением, большей вероятностью потери самостоятельной ходьбы и более частыми экстрамышечными осложнениями, включая тугоухость и ретинопатию [Tawil et al., 2015; Mah and Chen, 2018]. Однако это правило не является абсолютным. У части пациентов с коротким массивом заболевание течёт умеренно, а при 7-10 повторах возможны вполне клинически значимые формы.

Дополнительные модификаторы включают пол, эпигенетический профиль, мозаицизм, структуру гаплотипа 4qA и, вероятно, другие пока не полностью определённые генетические факторы. При FSHD2 выраженность фенотипа часто зависит от степени гипометилирования локуса и сочетания патогенного варианта с определённым размером D4Z4-массива [Lemmers et al., 2012; Tihaya et al., 2023].

Современный консенсус по молекулярной диагностике FSHD был обновлён в 2024 году и подчёркивает, что лабораторная верификация должна быть поэтапной, строго стандартизованной и учитывать структурную, аллельную и эпигенетическую природу заболевания [Giardina et al., 2024]. Золотым стандартом остаётся анализ D4Z4-локуса с определением числа повторов, различением 4q и 10q-гомологичных массивов, а также идентификацией пермиссивного 4qA-аллеля. Исторически для этого применялись Southern blot и рестрикционный анализ, однако всё большее значение получают таргетные long-read-подходы, оптическое картирование и комбинированные методы, способные точнее оценивать сложные структурные варианты [Owusu and Savarese, 2023; Giardina et al., 2024].

Если типичной D4Z4-конракции не выявлено, но клинический фенотип остаётся высоко подозрительным, рекомендуются оценка метилирования D4Z4 и анализ генов SMCHD1, DNMT3B, LRIF1 и других релевантных модификаторов [Giardina et al., 2024]. Принципиально важно, что стандартное экзомное секвенирование не может надёжно исключить FSHD1, поскольку ключевой дефект расположен в трудноанализируемом макросателлитном локусе. Именно поэтому отрицательный результат панели «миопатий» не должен рассматриваться как аргумент против FSHD при характерном клиническом фенотипе. С практической точки зрения подозрение на FSHD требует отдельного специализированного молекулярного исследования.

Генетическое тестирование показано пациентам с типичным клиническим фенотипом, лицам с семейным анамнезом и клинически подозрительным течением, а также в рамках предиктивного или репродуктивного консультирования после экспертного обсуждения. Интерпретация результатов должна выполняться в специализированной лаборатории с опытом работы с D4Z4-локусом, поскольку пограничные аллели, мозаицизм и нетипичные перестройки существенно усложняют заключение [Giardina et al., 2024].

Лабораторная и инструментальная диагностика

Диагностика FSHD базируется на сочетании клинического фенотипа и молекулярно-генетической верификации. Лабораторные и инструментальные методы играют вспомогательную, но чрезвычайно важную роль в подтверждении миопатического характера процесса, оценке выраженности и распространённости поражения, исключении альтернативных диагнозов и мониторинге течения.

Биохимические маркеры при FSHD, как правило, изменены умеренно. Уровень креатинфосфокиназы чаще нормальный или повышен незначительно, обычно менее чем в 3-5 раз выше верхней границы нормы. Значительное повышение КФК заставляет задуматься о другой дистрофии, активном миозите или острой мышечной деструкции, хотя у отдельных пациентов с FSHD возможно и более заметное увеличение на ранних стадиях [Tawil et al., 2015; Wagner, 2019]. Именно умеренность или нестойкость повышения КФК нередко способствует диагностическим ошибкам, особенно если пациент долго наблюдается с жалобами на боль и слабость без чётко установленного миопатического фенотипа.

Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза могут быть умеренно повышены за счёт мышечного, а не печёночного происхождения. Этот момент имеет прикладное значение, поскольку пациенты с наследственными миопатиями нередко направляются на ненужное гепатологическое обследование до того, как будет распознана мышечная природа изменений [Wagner, 2019]. Аналогичным образом может повышаться лактатдегидрогеназа, но специфичность этого показателя крайне низка.

Специфические биомаркеры FSHD остаются предметом активных исследований. Изучаются транскрипционные DUX4-ассоциированные сигнатуры в мышечной ткани, сывороточные белковые маркеры, микроРНК и циркулирующие воспалительные медиаторы, однако ни один из них пока не вошёл в рутинную клиническую практику как валидированный диагностический тест [Ghasemi et al., 2022; Tihaya et al., 2023]. На сегодняшний день наиболее клинически значимыми биомаркерами прогрессирования считаются количественные функциональные шкалы и визуализационные показатели мышечной МРТ, а не сывороточные лабораторные тесты.

Электрофизиология при FSHD обычно демонстрирует миопатический паттерн. Игольчатая ЭМГ выявляет потенциалы двигательных единиц малой амплитуды и длительности, раннее рекрутирование, а в ряде случаев — признаки активного раздражения мышцы, включая фибрилляции и положительные острые волны, особенно в клинически активных или STIR-позитивных мышцах [DeSimone et al., 2017; Wagner, 2019]. Однако ЭМГ не является специфичной именно для FSHD и служит прежде всего для подтверждения первично-мышечного характера процесса и исключения нейрогенных состояний.

Особенности потенциалов двигательных единиц при FSHD в целом соответствуют хронической мышечной дистрофии. Возможно сосуществование миопатических и псевдонейрогенных черт, особенно в выраженно атрофичных мышцах, что требует осторожности при интерпретации. Исторически обсуждалась даже возможность «нейрогенного» варианта facioscapulohumeral atrophy, однако современная молекулярная нозология рассматривает классическую FSHD как мышечную дистрофию с первичным поражением мышцы, а не мотонейрона или периферического нерва [Furukawa, 1995; DeSimone et al., 2017].

Исследование нервной проводимости обычно остаётся нормальным или выявляет лишь неспецифические изменения, если нет сопутствующей нейропатии. Существенное снижение скоростей проведения или выраженное аксональное поражение требует поиска альтернативного или дополнительного диагноза.

Мышечная биопсия сегодня используется реже, чем в допрегенетическую эпоху, но сохраняет значение в нетипичных случаях. Гистологически возможны вариабельность диаметра волокон, некрозы и регенерация, эндомизиальный и перимизиальный фиброз, жировое замещение, а также очаговые воспалительные инфильтраты. Именно наличие воспалительных изменений иногда приводит к ошибочной диагностике полимиозита или другой воспалительной миопатии, особенно если клиницист не учитывает характерный клинический паттерн FSHD [Tawil et al., 2015; Margeta, 2023]. Поэтому биопсия при FSHD должна интерпретироваться только в сочетании с клинико-генетическими данными.

Среди инструментальных методов диагностики всё более значимую роль приобретает магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц. Данный метод позволяет визуализировать как хроническое жировое замещение мышечной ткани, так и активные отёкоподобные изменения, оценивать асимметрию и селективность поражения, выбирать оптимальную мышцу для биопсии, а также отслеживать динамику прогрессирования заболевания. В современных обзорах и экспертных рекомендациях, посвящённых мышечной визуализации при лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (FSHD), подчёркивается возрастающее значение Dixon-технологий и количественного определения жировой фракции в качестве биомаркеров для научных исследований и клинических испытаний [Fatehi et al., 2016; Vincenten et al., 2025]. Ультразвуковое исследование мышц также может быть полезным, особенно при условии достаточного опыта оператора, однако по глубине фенотипирования и степени стандартизации оно в настоящее время уступает МРТ.

С радиологической точки зрения наибольшее клиническое значение имеет МРТ мышечной системы. Хотя данный метод не входит в число формальных диагностических критериев FSHD, он существенно повышает точность фенотипирования заболевания. На Т1-взвешенных изображениях и Dixon-последовательностях выявляются жировая дегенерация и атрофия мышц, тогда как последовательности STIR и Т2 с подавлением сигнала от жира (T2-fat-sat) позволяют обнаруживать участки отёкоподобной гиперинтенсивности, которые интерпретируются как признаки активного повреждения либо воспалительно-дегенеративной фазы процесса [Tasca et al., 2014; Fatehi et al., 2016; Tihaya et al., 2023].

Для FSHD характерно неравномерное и асимметричное вовлечение мышц туловища и конечностей. Наиболее часто поражаются задняя группа мышц бедра, приводящие мышцы, медиальная головка икроножной мышцы, камбаловидная мышца, передняя большеберцовая мышца, ягодичные мышцы, а также паравертебральная мускулатура. При этом отдельные мышечные группы могут сохранять относительно нормальную структуру в течение длительного времени.

МРТ-паттерн имеет не только диагностическую, но и прогностическую ценность. Показано, что мышцы, демонстрирующие гиперинтенсивный сигнал на STIR-изображениях, в дальнейшем могут переходить в стадию выраженной жировой дегенерации; следовательно, отёкоподобные сигнальные изменения, вероятно, отражают фазу активного патологического процесса [Tasca et al., 2012; Tihaya et al., 2023]. В рамках клинических испытаний количественная МРТ, включая Dixon-методику и оценку фракции жира, рассматривается как один из наиболее перспективных биомаркеров прогрессирования заболевания [Ghasemi et al., 2022; Vincenten et al., 2025]. Для врача-радиолога принципиально важным является понимание того, что асимметрия и селективность поражения при FSHD не должны трактоваться как аргумент против мышечной дистрофии; напротив, данные особенности представляют собой характерный признак данной нозологии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика FSHD включает прежде всего другие наследственные мышечные дистрофии и миопатии с вовлечением плечевого пояса. Одним из важнейших сопоставлений являются поясно-конечностные мышечные дистрофии. В отличие от FSHD, для них обычно менее характерны ранняя лицевая слабость и выраженная асимметрия, хотя перекрытие возможно [Emery, 2002; Wagner, 2019].

Скапулоперонеальные синдромы, включая нейрогенные формы, могут напоминать FSHD за счёт крыловидных лопаток и слабости разгибателей стопы. Здесь помогают анализ лицевой мускулатуры, наследственного анамнеза, ЭМГ и, в конечном счёте, генетическая верификация [Furukawa, 1995]. Лопаточное крыло вследствие изолированного поражения длинного грудного нерва, травмы добавочного нерва или ортопедической патологии также может вводить в заблуждение, но отсутствие системного и прогрессирующего мышечного паттерна, лицевой слабости и характерной семейности обычно позволяет провести разграничение [Meininger et al., 2011].

Воспалительные миопатии, особенно полимиозит и иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия, могут рассматриваться при наличии боли, повышенных ферментов, STIR-гиперинтенсивности и воспалительных изменений в биоптате. Однако для FSHD более типичны медленное течение, селективный и асимметричный паттерн, умеренное повышение КФК и характерная клиническая топика [Tawil et al., 2015]. Наличие фасциально-лопаточно-плечевого распределения слабости при отсутствии системных признаков воспаления должно настораживать именно в пользу FSHD.

Миотоническая дистрофия, окулофарингеальная мышечная дистрофия, метаболические миопатии и митохондриальные синдромы могут включаться в дифференциальный ряд в зависимости от фенотипа. Однако сочетание лицевой слабости, крыловидных лопаток, асимметрии и относительной сохранности бульбарной мускулатуры на ранних стадиях всё же остаётся весьма типичным для FSHD.

Связанные состояния и синдромы

Среди связанных состояний наиболее важны раннедетская, или инфантильная, форма FSHD, а также FSHD2 как генетически отличная, но патогенетически сходная форма заболевания. Инфантильный вариант часто сопровождается более тяжёлой мышечной слабостью, более ранним вовлечением туловища и нижних конечностей, повышенным риском нейросенсорной тугоухости и ретинопатии [Mah and Chen, 2018]. Эти пациенты требуют более широкого системного наблюдения.

К связанным состояниям следует отнести также болезнь Коутса-подобную ретинопатию и нейросенсорную тугоухость, особенно у пациентов с коротким D4Z4-массивом. Хотя они не являются обязательными компонентами болезни, их наличие имеет высокую клиническую значимость и требует междисциплинарного подхода.

Отдельного упоминания заслуживает сколиоз и тяжёлые деформации позвоночника, особенно в детском возрасте и при раннем дебюте. Хотя это не самый частый компонент FSHD, при тяжёлых формах он может определять функциональный прогноз и потребность в ортопедическом вмешательстве [Egea-Gámez et al., 2023].

Прогноз и лечение

FSHD в большинстве случаев прогрессирует медленно, но неуклонно. Скорость прогрессирования варьирует чрезвычайно широко. Многие пациенты сохраняют самостоятельную ходьбу на протяжении десятилетий, однако приблизительно 10-20% в конечном счёте нуждаются в инвалидной коляске, особенно при раннем дебюте и тяжёлом генотипе [Tawil et al., 2015; Tihaya et al., 2023]. Продолжительность жизни обычно близка к популяционной, если отсутствуют тяжёлые респираторные осложнения или сопутствующие заболевания.

Этиотропного одобренного лечения, полностью изменяющего течение болезни, пока не существует, однако именно FSHD является одной из наиболее активно разрабатываемых областей таргетной терапии в наследственной миологии. Основные направления включают подавление транскрипции DUX4, инактивацию его мРНК, воздействие на сигнальные пути downstream-эффекторов и модификацию воспалительных и стрессовых каскадов [Tihaya et al., 2023]. В 2024 году опубликованы результаты исследования losmapimod, ингибитора p38 MAPK, в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ReDUX4, подтвердившего важность продолжающегося терапевтического поиска, хотя вопрос о клинической величине эффекта и его месте в будущих стандартах лечения остаётся открытым [Tawil et al., 2024].

На практике лечение остаётся преимущественно поддерживающим и реабилитационным. Оно включает индивидуально подобранную физиотерапию, упражнения на поддержание объёма движений, укрепление непоражённых мышечных групп без перегрузки, профилактику контрактур, ортезирование при свисающей стопе, коррекцию лопаточной нестабильности и эрготерапию. Важнейшую роль играет обучение пациента энергосберегающим стратегиям и профилактике падений [Bergsma et al., 2015; Wagner, 2019].

Хирургическая фиксация лопатки может рассматриваться у тщательно отобранных пациентов с тяжёлой лопаточной нестабильностью и относительной сохранностью дельтовидной мышцы. У таких больных операция способна улучшить активный подъём руки и функциональные возможности, хотя решение требует детальной биомеханической оценки и не является универсальным [Tawil et al., 2015; Wagner, 2019].

Необходимо периодически оценивать слух, состояние сетчатки и дыхательную функцию, особенно у пациентов с ранним началом и тяжёлым фенотипом. При наличии ночной гиповентиляции или выраженной слабости дыхательной мускулатуры показано респираторное обследование и при необходимости неинвазивная вентиляционная поддержка. Болевой синдром и хроническая усталость требуют активного ведения, поскольку существенно снижают качество жизни даже у пациентов с относительно медленным двигательным прогрессированием [Statland and Tawil, 2014; Tihaya et al., 2023].

С точки зрения диагностики и подготовки к терапии наиболее важным современным документом являются обновлённые лучшие практики генетической диагностики FSHD 2024 года, которые имеют прямое значение для клинической маршрутизации, отбора в исследования и подтверждения диагноза перед потенциальным включением в таргетные испытания [Giardina et al., 2024]. Для мышечной визуализации и оценки биомаркеров международные экспертные рекомендации пока носят скорее формат обзорно-консенсусных документов, чем формальных обществённых гайдлайнов ACR или RSNA, однако именно они задают основу trial-readiness и стандартизации МРТ-протоколов при FSHD [Vincenten et al., 2025].

Ключевые источники

Deenen JCW, Arnts H, van der Maarel SM, Padberg GW, Verschuuren JJGM, Bakker E, Weinreich SS, Verbeek ALM, van Engelen BGM. Population-based incidence and prevalence of facioscapulohumeral dystrophy. Neurology. 2014;83:1056-1059.
Lemmers RJLF, van der Vliet PJ, Klooster R, Sacconi S, Camaño P, Dauwerse JG, Snider L, Straasheijm KR, van Ommen GJB, Padberg GW, Miller DG, Tapscott SJ, Tawil R, Frants RR, van der Maarel SM. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science. 2010;329:1650-1653.
Lemmers RJLF, Tawil R, Petek LM, Balog J, Block GJ, Santen GWE, Amell AM, van der Vliet PJ, Almomani R, Straasheijm KR, Krom YD, Klooster R, Sun Y, den Dunnen JT, Helmer Q, Donlin-Smith CM, Padberg GW, Lunt PW, van Engelen BGM, de Greef JC, Aartsma-Rus A, Frants RR, de Visser M, Desnuelle C, Sacconi S, Tapscott SJ, van der Maarel SM. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat Genet. 2012;44:1370-1374.
Tawil R, Kissel JT, Heatwole C, Pandya S, Gronseth G, Benatar M. Evidence-based guideline summary: evaluation, diagnosis, and management of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 2015;85:357-364.
Statland JM, Tawil R. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Continuum. 2014;20:1916-1931.
DeSimone AM, Pakula A, Lek A, Emerson CP Jr. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Compr Physiol. 2017;7:1229-1279.
Mul K, Lassche S, Voermans NC, Padberg GW, Horlings CGC, van Engelen BGM. What’s in a name? The clinical features of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Pract Neurol. 2016;16:201-207.
Wagner KR. Facioscapulohumeral muscular dystrophies. Continuum (Minneap Minn). 2019;25:1662-1681.
Mah JK, Chen YW. A pediatric review of facioscapulohumeral muscular dystrophy. J Pediatr Neurol. 2018;16:222-231.
Tihaya MS, Mul K, Balog J, de Greef JC, Tapscott SJ, Tawil R, Statland JM, van der Maarel SM. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: the road to targeted therapies. Nat Rev Neurol. 2023;19:91-108.
Giardina E, Camaño P, Burton-Jones S, Ravenscroft G, Henning F, Magdinier F, van der Stoep N, van der Vliet PJ, Bernard R, Tomaselli PJ, Davis MR, Nishino I, Oflazer P, Race V, Vishnu VY, Williams V, Sobreira CFR, van der Maarel SM, Moore SA, Voermans NC, Lemmers RJLF. Best practice guidelines on genetic diagnostics of facioscapulohumeral muscular dystrophy: update of the 2012 guidelines. Clin Genet. 2024;106:13-26.
Fatehi F, Salort-Campana E, Le Troter A, Bendahan D, Attarian S. Muscle MRI of facioscapulohumeral dystrophy (FSHD): a growing demand and a promising approach. Rev Neurol (Paris). 2016;172:566-571.
Tasca G, Monforte M, Iannaccone E, Laschena F, Ottaviani P, Leoncini E, Boccia S, Frusciante R, Mirabella M, Ricci E. Muscle MRI in facioscapulohumeral muscular dystrophy: pattern of disease and implications for clinical trials. Eur J Neurol. 2016/earlier related series.
Ghasemi M, Emerson CP Jr, Hayward LJ. Outcome measures in facioscapulohumeral muscular dystrophy clinical trials. Cells. 2022;11:687.
Vincenten SCC, Teeselink S, Mul K, Heskamp L, Kan HE, Heerschap A, Cameron D, Tasca G, Leung DG, Voermans NC, van Engelen BGM, van Alfen N. Muscle imaging in facioscapulohumeral muscular dystrophy research: a scoping review and expert recommendations. Neuromuscul Disord. 2025;47:105274.
Owusu R, Savarese M. Long-read sequencing improves diagnostic rate in neuromuscular disorders. Acta Myol. 2023;42:123-128.
Felice KJ, Whitaker CH. Late-onset facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1 in previously undiagnosed families: presenting clinical features in an often-misdiagnosed disorder. Muscle Nerve. 2023;68:758-762.
Egea-Gámez RM, Galán-Olleros M, González-Menocal A, González-Díaz R. Management of spine deformity secondary to facioscapulohumeral dystrophy in pediatric patients. Spine Deform. 2023;11:765-772.
Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359:687-695.
van den Boogaard ML, Lemmers RJLF, Balog J, et al. Mutations in DNMT3B modify epigenetic repression of D4Z4 and the penetrance of facioscapulohumeral dystrophy. Am J Hum Genet. 2016.
Yao Z, Snider L, Balog J, et al. DUX4-induced gene expression is the major molecular signature in FSHD skeletal muscle. Hum Mol Genet. 2014.
Tawil R, Wagner KR, Hamel JI, Leung DG, Statland JM, Wang LH, Genge A, Sacconi S, Lochmüller H, Reyes-Leiva D, Diaz-Manera J, Alonso-Perez J, Muelas N, Vilchez JJ, Pestronk A, Gibson S, Goyal NA, Hayward LJ, Johnson N, LoRusso S, Freimer M, Shieh PB, Subramony SH, van Engelen B, Kools J, Leinhard OD, Widholm P, Morabito C, Moxham CM, Cadavid D, Mellion ML, Odueyungbo A, Tracewell WG, Accorsi A, Ronco L, Gould RJ, Shoskes J, Rojas LA, Jiang JG. Safety and efficacy of losmapimod in facioscapulohumeral muscular dystrophy (ReDUX4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet Neurol. 2024;23:477-486.