Фокальные области гиперинтенсивности, или FASI, представляют собой характерные очаговые изменения сигнала вещества головного мозга, наиболее тесно ассоциированные с нейрофиброматозом 1 типа. В англоязычной литературе исторически использовался термин unidentified bright objects, однако в современной научной и клинико-радиологической практике предпочтительнее термин focal areas of signal intensity, поскольку он точнее отражает описательный, а не предположительно неопределённый характер этих изменений. FASI выявляются преимущественно при магнитно-резонансной томографии как очаги повышенного сигнала на Т2-взвешенных изображениях и, как правило, не сопровождаются выраженным масс-эффектом, контрастным усилением, ограничением диффузии или признаками деструкции окружающих структур. Их распознавание имеет важное практическое значение, поскольку они часто встречаются у детей с нейрофиброматозом 1 типа, могут имитировать опухолевый процесс и нередко становятся источником диагностической неопределённости при интерпретации МРТ головного мозга у пациентов с наследственными факоматозами [Ferner et al., 1993; DiPaolo et al., 1995; Mentzel et al., 2005; Griffith et al., 2018; Coban et al., 2021].

С клинической точки зрения FASI следует рассматривать не как самостоятельное заболевание, а как нейровизуализационный феномен, отражающий особенности развития и микроструктурной организации ткани мозга при нейрофиброматозе 1 типа. Хотя в большинстве случаев эти очаги протекают бессимптомно и имеют доброкачественный естественный ход, их значение выходит далеко за рамки случайной находки. Во-первых, FASI являются одним из наиболее частых интракраниальных проявлений NF1 в детском возрасте. Во-вторых, они служат важной ловушкой дифференциальной диагностики, прежде всего в разграничении с низкозлокачественными глиомами, воспалительными очагами, метаболическими и демиелинизирующими поражениями. В-третьих, вопрос о возможной связи FASI с когнитивным профилем пациентов остаётся предметом активного обсуждения: часть исследований указывала на корреляцию между числом, объёмом или локализацией очагов и нарушениями внимания, исполнительных функций или обучения, однако более поздние работы и обзоры показали, что эта связь непостоянна, методологически неоднородна и, вероятно, не является прямой причинно-следственной [North et al., 1994; Hyman et al., 2005; Baudou et al., 2020; Harriott et al., 2023; Di Stasi et al., 2024].

Исторические аспекты

Исторический аспект FASI тесно связан с термином unidentified bright objects. В начале 1990-х годов, когда МРТ у детей с NF1 стала применяться шире, радиологи начали описывать характерные яркие Т2-очаги без ясной морфологической интерпретации. Термин UBO подчёркивал неопределённость их природы и был удобен на раннем этапе изучения [Ferner et al., 1993]. Однако по мере накопления гистопатологических и клинических данных стало ясно, что слово «unidentified» не вполне корректно: эти изменения имеют узнаваемый паттерн, известный клинический контекст и, по крайней мере частично, понятную тканевую основу. Поэтому постепенно в литературе укоренился термин focal areas of signal intensity или focal abnormal signal intensities. Он считается более нейтральным, описательным и предпочтительным в современной радиологической коммуникации, особенно в официальных заключениях и научных текстах [Salman et al., 2018; Coban et al., 2021].

Нужно отметить, что в русскоязычной литературе единообразной терминологии пока нет. Используются выражения «фокальные участки изменённого сигнала», «очаговые зоны гиперинтенсивности», «очаги повышенного сигнала на Т2», реже прямой перевод «неидентифицированные яркие объекты». Наиболее удачным представляется словосочетание «фокальные области гиперинтенсивности» или «фокальные области изменения сигнала», поскольку оно передаёт суть явления и избегает неуклюжей буквальности. Для клинической практики важно, чтобы радиолог в заключении не только назвал находку, но и интерпретировал её в контексте NF1, например: «множественные типичные FASI, характерные для нейрофиброматоза 1 типа, без признаков объёмного опухолевого поражения».

Эпидемиология

Эпидемиология FASI практически полностью определяется эпидемиологией нейрофиброматоза 1 типа, который является одним из самых частых аутосомно-доминантных моногенных заболеваний человека и встречается приблизительно у 1 на 2500-3000 новорождённых, хотя оценки несколько варьируют в зависимости от дизайна популяционных исследований и критериев диагностики [Friedman, 1999; Evans et al., 2010; Legius et al., 2021]. Среди детей с NF1 очаги FASI выявляются очень часто: по данным различных серий и обзоров, их распространённость колеблется примерно от 43% до более 90%, что связано с возрастом обследуемых, параметрами МРТ, используемыми последовательностями, магнитным полем томографа, критериями учёта мелких очагов и включением либо исключением атипичных изменений [Van Es et al., 1996; Mentzel et al., 2005; Salman et al., 2018; Distefano et al., 2025]. В целом наиболее высокая частота выявления наблюдается в детском возрасте, особенно между ранним детством и препубертатным периодом, после чего количество и размер очагов имеют тенденцию к уменьшению. Во взрослом возрасте FASI встречаются существенно реже, а их полное или частичное исчезновение с течением времени считается типичной частью естественной эволюции [Ferner et al., 1993; Mentzel et al., 2005; Salman et al., 2018].

Возрастная зависимость является одной из наиболее устойчивых эпидемиологических характеристик FASI. Очаги редко определяются у новорождённых, становятся заметнее в раннем детстве, достигают максимальной распространённости примерно к 6-12 годам и затем регрессируют в подростковом возрасте. При этом регресс не является абсолютно синхронным во всех анатомических областях. По данным продольных наблюдений, очаги в мозжечке, стволе мозга, таламусах и базальных ганглиях чаще уменьшаются или исчезают, тогда как супратенториальные церебральные очаги могут вести себя иначе и демонстрировать большую вариабельность. Региональная неоднородность динамики, вероятно, отражает различия в темпах созревания миелина и развитии водного баланса в разных отделах мозга [Ferner et al., 1993; Salman et al., 2018]. Половых различий в частоте FASI не установлено либо они минимальны и не имеют убедительного клинического значения [Salman et al., 2018].

Этиология

Практически все современные представления об этиологии и патофизиологии FASI связаны с молекулярной биологией нейрофиброматоза 1 типа. NF1 обусловлен патогенными вариантами гена NF1 на хромосоме 17q11.2, кодирующего нейрофибромин, который является отрицательным регулятором сигнального пути RAS. Дефицит нейрофибромина приводит к нарушению контроля клеточного роста, дифференцировки и взаимодействия нейронов, астроцитов, олигодендроцитов и других клеток нервной системы [Jett and Friedman, 2010; Legius et al., 2021]. Однако FASI, по-видимому, не являются прямым опухолевым следствием активации RAS-сигналинга. Гистопатологические исследования, хотя и ограничены из-за отсутствия показаний к биопсии типичных очагов, показали, что морфологической основой FASI чаще служат внутримеэллиновый отёк, вакуолизация миелина, спонгиозное изменение белого вещества, нарушение созревания миелина и локальные изменения глии без признаков истинной неоплазии [DiPaolo et al., 1995]. Это важнейшее наблюдение, заложившее основу современного понимания FASI как доброкачественного дизонтогенетического или дисмиелинизирующего феномена, а не латентной опухоли.

Работа DiPaolo и соавт. в журнале Radiology стала классической, поскольку впервые убедительно сопоставила МР-сигнальные аномалии с патоморфологическим субстратом. Авторы показали, что гиперинтенсивные очаги соответствуют участкам вакуолярных изменений миелина и спонгиозу, без выраженной воспалительной инфильтрации и без признаков неопластической клеточной пролиферации [DiPaolo et al., 1995]. Позднейшие количественные и продвинутые МР-исследования дополнили эту концепцию. Так, синтетическая МРТ и количественный анализ тканевых параметров продемонстрировали в области FASI снижение параметров, связанных с миелином и белым веществом, на фоне относительного повышения протонной плотности и сдвига характеристик в сторону ткани, менее сходной с нормально миелинизированным белым веществом [Coban et al., 2021]. Экспериментальные данные на моделях NF1 также указывают на роль олигодендроцитарной дисфункции и аномальной регуляции миелиновой организации [López-Juárez et al., 2017]. В совокупности это поддерживает гипотезу, согласно которой FASI являются макроскопическим радиологическим отражением нарушенного развития белого вещества и миелинизации при NF1.

Тем не менее патофизиология FASI не исчерпывается только внутримеэллиновым отёком. Некоторые очаги локализуются в сером веществе или в структурах смешанного строения, например в базальных ганглиях, таламусах и зубчатых ядрах мозжечка, что указывает на более сложную тканевую основу. Вероятно, речь идёт о спектре морфологических изменений, включающем не только вакуолизацию миелина, но и изменения межклеточного матрикса, гидратации, архитектоники проводящих путей и глиального микроокружения. Именно этим, вероятно, объясняется разнообразие МР-характеристик и то, что некоторые очаги частично подавляются на FLAIR, а другие остаются заметными; некоторые возникают в глубоком белом веществе, а некоторые в подкорковых ядрах [Mentzel et al., 2005; Coban et al., 2021]. Вопрос о том, являются ли FASI единым феноменом или гетерогенной группой изменений, остаётся открытым, однако практическая радиологическая классификация пока исходит из их общего типичного образа и естественного течения.

Клиническая картина

Клинико-радиологическая картина FASI тесно связана с общим фенотипом NF1. Подавляющее большинство FASI не вызывает самостоятельной симптоматики и обнаруживается при МРТ, выполняемой по другим показаниям: из-за головной боли, задержки развития, эпилептических приступов, оценки зрительных путей, наблюдения по поводу опухолей, обучения или поведенческих трудностей. У детей с NF1 сопутствующие неврологические и нейропсихологические нарушения встречаются часто, но их прямое отнесение к FASI требует осторожности. В когорте Salman и соавт. у пациентов с мозжечковыми FASI нередко наблюдались задержка развития, трудности обучения, опухоли и зрительные симптомы, однако специфические мозжечковые признаки отсутствовали, а клинические корреляции с динамикой очагов были ограниченными [Salman et al., 2018]. Это наблюдение важно, поскольку демонстрирует, что даже выраженные и множественные FASI, в том числе в задней черепной ямке, не обязательно ведут к ожидаемому локализующему неврологическому дефициту.

Потенциальная связь FASI с когнитивным фенотипом NF1 обсуждается более трёх десятилетий. В ранних исследованиях высказывалось предположение, что число или локализация UBO/FASI могут коррелировать со снижением интеллекта, специфическими трудностями обучения или нарушениями внимания [North et al., 1994; Ferner et al., 1993]. Однако по мере накопления данных эта гипотеза стала выглядеть менее убедительной. Систематический обзор нейровизуализации при NF1 показал, что наличие FASI само по себе не объясняет когнитивный профиль пациентов, а выявляемые ассоциации непостоянны и зависят от дизайна исследования, размера выборки, возраста, методики оценки когнитивных функций и способов количественного анализа очагов [Baudou et al., 2020]. Более новые volumetric-исследования также не подтвердили стабильной связи между объёмом UBO/FASI и общим когнитивным дефицитом или языковыми нарушениями [Di Stasi et al., 2024]. Следовательно, современная точка зрения состоит в том, что FASI могут быть маркёром более общих нарушений развития мозга при NF1, но не являются надёжным независимым предиктором когнитивных исходов.

Локализация FASI подчиняется достаточно узнаваемому распределению. Наиболее типичны очаги в мозжечке, особенно в области глубинного белого вещества и зубчатых ядер, в стволе мозга, таламусах, базальных ганглиях, внутренней капсуле, среднем мозге, медиальных отделах височных долей и реже в полушариях большого мозга. Некоторые исследования особенно подчёркивали высокую частоту очагов в мозжечке, таламусах и медиальных височных структурах, тогда как другие выделяли как типичные зоны globus pallidus, cerebellar white matter и brainstem [Mentzel et al., 2005; Griffith et al., 2018]. Для типичных FASI характерна множественность, симметричность или двусторонность, особенно в таламусах, базальных ганглиях и мозжечке. Локализация, форма и возраст пациента являются важными подсказками в дифференцировании доброкачественного FASI от глиомы. Так, двусторонние, нечётко отграниченные очаги в мозжечке, таламусе или медиальной височной доле у ребёнка школьного возраста с NF1 значительно чаще соответствуют FASI, тогда как очаг в продолговатом мозге или globus pallidus с чёткими контурами, масс-эффектом и прогрессирующим ростом должен вызывать настороженность в отношении низкозлокачественной глиомы [Griffith et al., 2018].

Рентгенологические признаки

Среди методов визуализации ультразвуковое исследование не играет роли в диагностике FASI, поскольку эти очаги локализуются в паренхиме головного мозга и не имеют специфических сонографических эквивалентов. У новорождённых и грудных детей через открытый родничок теоретически возможно выявление грубых паренхиматозных изменений, однако для FASI это не является ни чувствительным, ни стандартизированным методом. Поэтому в практическом и научном смысле УЗИ неприменимо для оценки FASI.

Рентгенография также не имеет самостоятельного значения в выявлении FASI. Обычные краниограммы могут отражать иные костные проявления NF1, например дефекты клиновидной кости или деформации черепа, но не паренхиматозные очаги типа FASI. Следовательно, в контексте FASI рентгенологический раздел фактически отрицателен.

Компьютерная томография обладает ограниченной информативностью. Большинство FASI на КТ либо не видны вовсе, либо представлены малоспецифичными зонами пониженной или нормальной плотности без чётких диагностических критериев. Из-за лучевой нагрузки, особенно у детей, и значительно более низкой контрастной чувствительности к тонким изменениям воды и миелина КТ не рекомендуется как метод поиска или наблюдения FASI. В редких случаях КТ может выполняться по иным причинам и не выявить очаги, хорошо видимые на МРТ. Это отсутствие находок на КТ не исключает FASI и не должно интерпретироваться как противоречие МРТ-данным.

Магнитно-резонансная томография является основным и фактически единственным стандартным методом диагностики FASI. На Т2-взвешенных изображениях FASI обычно представлены очагами или участками повышенного сигнала, нередко округлой, овальной либо слегка неправильной формы, с нечёткими или умеренно размытыми контурами. Наиболее чувствительными оказываются Т2 и FLAIR, хотя степень выраженности сигнала на FLAIR варьирует. Классическое описание включает отсутствие значимого масс-эффекта и отсутствие контрастного усиления, особенно для типичных очагов [Ferner et al., 1993; Mentzel et al., 2005]. На T1-взвешенных изображениях FASI обычно изоинтенсивны или слегка гипоинтенсивны по отношению к окружающей ткани. Выраженная T1-гипоинтенсивность, особенно в сочетании с чёткой границей, архитектурной деформацией и прогрессированием, больше характерна для опухолевых поражений [Griffith et al., 2018].

Роль FLAIR заслуживает отдельного обсуждения. Исторически UBO описывались как Т2-гиперинтенсивные очаги, часто не столь яркие или даже частично подавляемые на FLAIR, что связывали с высоким содержанием свободной воды и отсутствием плотной клеточности. Однако современные исследования показывают, что многие FASI хорошо видны и на FLAIR, особенно при использовании современных аппаратов и параметров сканирования. Поэтому тезис о том, что FASI «не видны на FLAIR», нельзя считать универсальным. Скорее правильнее говорить, что поведение на FLAIR вариабельно и зависит от локализации, возраста пациента, размеров очага и конкретного тканевого субстрата [Mentzel et al., 2005; Salman et al., 2018; Di Stasi et al., 2024]. Для практикующего радиолога важнее не абсолютная интенсивность на FLAIR, а комплекс признаков: типичная локализация, отсутствие экспансивности, стабильность или регресс во времени и отсутствие агрессивных характеристик.

После введения гадолиниевого контрастного препарата типичные FASI не накапливают контраст. Это один из наиболее полезных дифференциально-диагностических признаков. Тем не менее следует помнить, что атипичные FASI могут демонстрировать преходящее или слабое усиление. В серии Salman и соавт. контрастирование и масс-эффект отмечались редко, но всё же встречались, при этом злокачественная или вообще опухолевая трансформация была подтверждена только в единичных случаях [Salman et al., 2018]. Этот факт имеет большое практическое значение: наличие слабого усиления не автоматически означает опухоль, но требует более внимательного наблюдения, сопоставления с клиникой и анализа динамики. В ряде ситуаций только длительное последующее МР-наблюдение позволяет надёжно отличить атипичный FASI от низкозлокачественной глиомы.

Масс-эффект традиционно считается нетипичным для FASI. Однако и здесь существуют нюансы. Небольшой локальный объёмный компонент, особенно у маленьких детей с крупными и сливными очагами в глубоких структурах мозга, может наблюдаться без последующего опухолевого подтверждения [Salman et al., 2018]. Ключевое различие заключается в характере деформации: при FASI она обычно минимальна, диспропорциональна относительному размеру очага и не сопровождается прогрессирующим нарушением архитектоники. Напротив, истинная опухоль чаще ведёт к стойкому или нарастающему масс-эффекту, асимметрии, компрессии ликворных путей и изменению формы соседних структур. Поэтому масс-эффект следует оценивать не бинарно, а в контексте всего морфологического рисунка и динамики.

Диффузионно-взвешенная МРТ обычно не выявляет выраженного ограничения диффузии в типичных FASI. Это согласуется с не опухолевой и не высококлеточной природой очагов. На картах ADC значения, как правило, не снижены, а в ряде работ даже описывались изменения, отражающие увеличение свободной воды и микроструктурную дезорганизацию. Именно отсутствие рестрикции помогает отличать FASI от абсцессов, некоторых высококлеточных опухолей и острых ишемических очагов. Однако систематических крупных исследований DWI именно для типичных FASI немного, и интерпретировать этот признак следует как вспомогательный, а не абсолютный.

Диффузионно-тензорная визуализация и другие методы оценки микроструктуры показали, что у пациентов с NF1 изменения затрагивают не только сами FASI, но и внешне интактное белое вещество. В частности, у детей с FASI ствола мозга выявлялись изменения параметров диффузии в слуховых путях, что свидетельствует о более глобальной микроструктурной перестройке проводящих систем [Cesme et al., 2024]. Такие данные поддерживают представление, что FASI являются лишь наиболее заметной макроскопической частью более широкой нейроразвитийной аномалии при NF1. Для рутинной диагностики DTI пока не является обязательным, но в научном контексте помогает понять патофизиологию и потенциальные связи с когнитивными нарушениями.

Перфузионная МРТ для типичных FASI не демонстрирует признаков повышенного кровотока или неоангиогенеза, характерных для опухолей. При наличии спорного очага отсутствие повышения церебрального объёма крови может склонять в пользу доброкачественной природы, тогда как гиперперфузия, особенно в сочетании с контрастированием и ростом, повышает вероятность глиомы. Однако перфузионные данные по FASI ограничены, и универсальных пороговых значений не существует. Аналогично МР-спектроскопия не имеет жёстко стандартизированного профиля для FASI, но, как правило, не показывает выраженного повышения холина или формирования типично опухолевого метаболического паттерна. При подозрении на глиому спектроскопия может быть полезной как дополнительный инструмент, особенно если выявляется увеличение соотношения холин/креатин или снижение NAA в совокупности с другими подозрительными признаками. Тем не менее чувствительность и специфичность продвинутых методов для разграничения атипичных FASI и низкозлокачественных глиом остаются недостаточно высокими, чтобы заменить серийное наблюдение.

Синтетическая МРТ и количественные методы открыли новое направление в изучении FASI. В работе Coban и соавт. было показано, что синтетическая МРТ хорошо коррелирует с обычной МРТ в выявлении супратенториальных FASI и позволяет количественно оценивать характеристики ткани. В области FASI обнаруживались снижение параметров, коррелирующих с миелином и белым веществом, и увеличение показателей, ассоциированных с серым веществом и протонной плотностью [Coban et al., 2021]. Эти результаты хорошо согласуются с гипотезой нарушенной миелинизации и микроструктурной дезорганизации. Пока синтетическая МРТ не вошла в обязательные клинические рекомендации по ведению NF1, однако она может стать перспективным инструментом для стандартизованной количественной оценки естественного течения FASI и отличия типичных очагов от неоплазии.

Естественная эволюция FASI является одной из наиболее важных характеристик, позволяющих отличать их от опухоли. Продольные исследования показали, что число очагов обычно максимально в раннем детстве и затем снижается. Размер отдельных очагов может уменьшаться, оставаться стабильным либо демонстрировать более сложные траектории, включая первоначальное увеличение с последующим регрессом. Salman и соавт. описали несколько паттернов изменения размера очагов во времени, не обнаружив их устойчивой связи с клиническими признаками [Salman et al., 2018]. Для радиолога важно помнить, что кратковременное увеличение очага у маленького ребёнка ещё не равнозначно опухолевому росту, если сохраняются типичная локализация, мягкие контуры и отсутствие других тревожных признаков. Однако прогрессирующее увеличение, особенно после 10-12 лет или во взрослом возрасте, должно оцениваться более настороженно.

Особое место занимает вопрос о FASI у пациентов, получающих современную таргетную терапию, например ингибиторы MEK. Появление препаратов, используемых для лечения NF1-ассоциированных низкозлокачественных глиом и плексиформных нейрофибром, вызвало интерес к возможному влиянию терапии на очаги FASI. В исследовании Pillay-Smiley и соавт. оценивались FASI у детей с NF1, леченных селуметинибом, и было показано, что существенного различия в изменении размеров очагов по сравнению с нелеченными контрольными пациентами не выявлено, хотя некоторые параметры динамики обсуждались [Pillay-Smiley et al., 2023]. Практически это означает, что FASI не следует использовать как суррогатный биомаркер ответа на MEK-ингибиторы, а изменения их размеров на фоне терапии нужно интерпретировать очень осторожно.