Это прогрессирующее мышечное заболевание, которое поражает пациентов старше 40 лет и характеризуется особыми клиническими и гистопатологическими особенностями. Типичный клинический фенотип характеризуется выдающимся поражением глубоких сгибателей пальцев и четырехглавой мышц бедра. Реже встречающиеся формы заболевания включают изолированные дисфагии, безсимптомную гиперКФКемию, а также слабость в области оси или конечностей, выходящая за типичные границы. Миозит с включениями сопровождается значительной морбидностью, так как большинство пациентов в конечном итоге становятся инвалидами на коляске с ограниченным использованием рук и сильной дисфагией. Кроме того, заболевание слабо влияет на продолжительность жизни, причиной смерти в основном являются аспирационные пневмонии и респираторные осложнения. При биопсии мышц у пациентов с миозитом с включениями выявляется особая комбинация эндомизиального воспаления, образования рамочных вакуолей и агрегации белка. Эти гистопатологические особенности отражают сложность основных механизмов заболевания. В настоящее время не существует фармакологического лечения миозита с включениями. Основу лечения составляют наблюдение за проблемами глотания и дыхания, физические упражнения и решение проблем с подвижностью. Для более глубокого понимания патогенеза заболевания и выявления новых терапевтических целей требуется дополнительное исследование.

Введение

Миозит с включениями (IBM) – это спорадическое мышечное заболевание, связанное с возрастом и встречается исключительно у людей старше 40 лет. Традиционно IBM классифицируется как идиопатическая воспалительная миопатия. Однако уникальный клинический фенотип, особое сочетание различных гистопатологических форм и медленно прогрессирующий, нечувствительный к лечению ход заболевания, сделали IBM объектом жарких дебатов относительно его патогенеза и наилучшего способа лечения. Поскольку клинические и гистопатологические особенности не всегда присутствуют у всех пациентов с IBM, часто происходит неправильная диагностика, особенно в ранних стадиях заболевания. В зависимости от преобладающих клинических и/или гистопатологических особенностей в конкретного пациента, обычные неправильные диагнозы включают полимиозит или другие формы миозита или другие наследственные миопатии, компрессионные мононевропатии (особенно локтевую нейропатию или запястную нейропатию среднего нерва) или радикулопатии (особенно L3/4 радикулопатию), а также заболевания мотонейронов. Наследственные миопатии с рамочными вакуолями, связанные с системным нарушением обмена белка, иногда называются наследственными IBM (hIBM). Однако термин hIBM (в отличие от спорадической IBM или sIBM) может быть вводящим в заблуждение, так как это подразумевает, что это наследственная форма того же заболевания, тогда как на самом деле это два разных заболевания с разными клиническими фенотипами, течением болезни и демографией пациентов. Поскольку лечение, прогноз и влияние на других членов семьи значительно различаются в зависимости от этих различных форм заболевания, неправильная диагностика может оказывать существенное влияние на уход за пациентами. Более того, отсутствие лечения часто приводит к потере пациентов на контроле и, как следствие, отсутствию наблюдения за осложнениями заболевания и недостаточно обеспеченной поддерживающей терапии. В данной обзорной статье мы сосредоточимся на рассмотрении этих диагностических и терапевтических проблем у пациентов с миозитом с включениями.

Эпидемиология

Большинство эпидемиологических исследований IBM были сосредоточены на определении инциденции и распространенности заболевания. IBM влияет на мужчин примерно в два раза чаще, чем на женщин, с распространенностью от 1 до 182 на миллион среди лиц в возрасте 50 лет и старше. Эта изменчивость в отчетной распространенности обусловлена, по крайней мере частично, изменчивостью методов установления диагноза и используемых диагностических критериев. Что касается сопутствующих состояний, у пациентов с IBM вероятность развития периферической нейропатии в 2,7 раза выше, синдром Шегрена в 6,2 раза выше, а гематологические опухоли, особенно лимфоцитарная лейкемия с крупными гранулами Т-клеток, – в 3,9 раза выше по сравнению с контрольной популяцией. В отличие от этого, нет доказательств увеличенной распространенности нейродегенеративных заболеваний или других неопластических процессов у пациентов с IBM. В связи с специфическим поражением мышц IBM связана с выраженной морбидностью. Слабость мышц постепенно прогрессирует со временем с переменной скоростью ухудшения, хотя прогрессия может быть более выраженной в начальной стадии заболевания. Несмотря на предпочтительное поражение определенных мышц в ранних стадиях, в более поздних стадиях могут быть задействованы любые скелетные мышцы. Практически все пациенты становятся зависимыми от инвалидной коляски в течение 20 лет с момента начала заболевания, с медианным временем от начала симптомов до зависимости от коляски около 10,5 лет. Кроме того, дисфагия встречается часто у пациентов с IBM, и, кроме осложнений дыхательной системы, частая причина смерти – это аспирационная пневмония. В результате IBM связана с умеренным снижением продолжительности жизни, с 10-летней выживаемостью 36-42%, по сравнению с 59% у контрольной популяции, и средним возрастом смерти 79,3 года по сравнению с 83,6 у контрольной группы.

Клиническая картина

IBM – это медленно прогрессирующее заболевание, напоминающее клинический ход нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Поэтому появление быстро прогрессирующей слабости, например, когда нормальная походка превращается в необходимость использования опоры для ходьбы в течение года с момента начала, должно вызвать сомнения в диагнозе и стимулировать поиск альтернативных причин. IBM имеет предпочтение к сгибателям пальцев и четырехглавой мышце бедра. В результате пациенты чаще всего представляются с силовым ослаблением рук или нижних конечностей (например, затруднения с подъемом по лестнице или вставанием из низкого сидения), часто с асимметрией. Этот характерный комплекс ослабления, когда присутствует, сильно вызывает подозрения на диагноз. Однако ручная оценка силы квадрицепса может быть сложной. Поэтому слабость этой мышцы в легкой и средней степени может быть упущена, и пациенты ошибочно могут быть определены как имеющие неповрежденную силу, несмотря на то, что они сообщают о затруднениях в повседневных действиях. Ручное тестирование мышц ног следует выполнять с согнутым коленом (например, под углом 90 градусов), а не полностью выпрямленным или заблокированным, чтобы механика колена была на стороне исследователя. Функциональное исследование силы ног, такое как опрокидывание на одно колено, а затем вставание без использования рук, следует проводить особенно тогда, когда слабость не обнаруживается при ручном тестировании. Исследователь должен помнить, что у пациентов может быть трудности с выполнением этой задачи без необходимости наличия слабости квадрицепса, например у пациентов с артрозом тазобедренного или коленного сустава или ожирением.

Около 14% пациентов с IBM имеют нетипичную клиническую картину, выходящую за пределы слабости сжатия кисти и прямых мышц колена. Такие пациенты могут предъявлять жалобы на дисфагию, слабость проксимальных верхних конечностей, двойное поражение лицевых мышц, слабость осевых мышц или опускание головы, а также асимптоматически повышенный уровень креатинкиназы в крови. Недостаточность дыхания обычно возникает на более поздних стадиях заболевания. Пациенты с IBM обычно не имеют значительного поражения сердечной мышцы или внескелетных проявлений заболевания.

Диагностика

Несмотря на характерный клинический фенотип, биопсия мышц остается “золотым стандартом” для диагностики. Базироваться только на слабости прямых мышц колена в качестве основы для диагноза будет затруднительно из-за технических сложностей с ручным тестированием мышц, как упоминалось выше, и из-за того, что у некоторых пациентов прямые мышцы колена могут быть задействованы в той же степени, что и сгибатели бедра. В то время как слабость сжатия пальцев, больше чем абдукции плеч, может быть более характерной и легче демонстрируемой, выдающаяся слабость сжатия пальцев также может наблюдаться при других приобретенных (амилоидоз, саркоидоз) и наследственных (особенно первого типа миотоническая дистрофия) миопатиях. Пациенты с нетипичными проявлениями представляют дополнительные диагностические трудности, что может привести к задержке в постановке диагноза. Поэтому важна клинико-патологическая корреляция, и все широко используемые диагностические критерии требуют наличия определенных характеристик биопсии мышц.

ЭМГ и ЭНМГ

Исследования проведения нервных импульсов и электромиография (ЭМГ) помогают определить характер процесса, лежащего в основе заявленной пациентом слабости: миопатический или нейропатический, а также исключить заболевания моторных нейронов или множественные мононевропатии, которые могут иметь сходную клиническую презентацию. Кроме того, результаты ЭМГ учитываются при выборе места взятия биопсии мышцы. Обычно исследования проведения нервных импульсов находятся в пределах нормы или могут обнаружить надключичный периферический нейропатический процесс. В игольчатой ЭМГ обычно наблюдается раннее возбуждение короткой длительности, низкой амплитуды, сложных потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) с фибрилляционными потенциалами практически у всех пациентов. У до трети пациентов могут быть обнаружены миотонические или миотонически-подобные разряды. Эти результаты обычно более выражены в слабых мышцах, таких как сгибатели глубоких сгибателей пальцев и прямые мышцы колена. Кроме того, в IBM часто встречаются смешанные ПДЕ разной длительности внутри одной и той же мышцы. В таких случаях короткие ПДЕ могут быть упущены, и пациент может получить ошибочный диагноз нейропатического процесса, такого как нейропатия передних межкостных нервов или L3/4 радикулопатия. Потенциалы двигательных единиц с длинной длительностью в IBM часто имеют сложную морфологию, напоминающую субакутный нейропатический процесс. Подобно результатам ЭМГ, нейропатические изменения (атрофия денервации и/или реиннервации) наблюдаются в подавляющем большинстве биопсий мышц у пациентов с IBM.

Биопсия мышц

Наше понимание патогенеза IBM вытекает из описания его особенных гистопатологических находок. Три характерные черты IBM включают: эндомизиальную воспаление, когда воспалительные клетки окружают и вторгаются в некротические мышечные волокна, также известное как аутоагрессивное воспаление; наличие рамочных вакуолей; и скопление белков в виде накопления конгофильных отложений и 15/18 нм филаментов (тубулофиламентов) при электронной микроскопии (ЭМ). Для установления диагноза IBM на основании гистологических данных (клинико-патологически определенный IBM), все три характерные черты должны быть присутствующими, в дополнение к выполнению клинических и лабораторных критериев. Однако до 25% пациентов с клиническими признаками IBM не имеют рамочных вакуолей или конгофильных отложений на биопсии, что приводит к ошибочному диагнозу “полимиозит” или “миозит не указанного иного типа” и ненужному лечению кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Кроме того, отсутствие конгофильных отложений или тубулофиламентов было наиболее распространенной причиной, по которой пациенты с IBM не удовлетворяли различным диагностическим критериям в одном исследовании. Однако окрашивание конго красным и ЭМ проводились только на небольшой доле пациентов. Кроме того, ЭМ не является широко доступным для клинического использования. В нашей лаборатории мышц в клинике Майо, окрашивание конго красным регулярно проводится на всех биопсиях мышц. Слайды рассматриваются под родаминовой оптикой, а не под поляризованным светом, что более чувствительно для обнаружения амилоидных отложений. Обнаружение белковых агрегатов с использованием альтернативных методов, таких как TDP43 и p62 по иммуногистохимии, может помочь дополнительно повысить диагностическую информацию от биопсии мышц.

Самыми распространенными находками в биопсиях мышц с IBM являются увеличение экспрессии MHC класса I на сарколемме, обнаруживаемое с помощью иммуногистохимии, и наличие волокон, отрицательных по окислению цитохрома с, что обнаруживается в практически всех биопсиях мышц с IBM. Увеличение экспрессии MHC-I не обладает специфичностью, так как оно может быть наблюдено при других иммунно-опосредованных и иногда наследственных миопатиях, что снижает его диагностическую ценность. Комбинирование MHC-I с MHC-II, как сообщается, повышает специфичность для диагностики воспалительной миопатии, однако окрашивание MHC-II в мышцах пока еще не широко доступно. Присутствие значительных нарушений митохондриальных функций в образцах мышц, демонстрирующих эндомизиальное воспаление, должно вызывать серьезное подозрение на IBM; одно исследование сообщало о 100% чувствительности и 74% специфичности в этом контексте. Пациенты с эндомизиальным воспалением и выраженной дисфункцией митохондрий, но без рамочных вакуолей или белковых агрегатов, иногда обозначаются как “полимиозит с митохондриальной патологией” (PM-Mito). По-прежнему остается спорным, следует ли рассматривать это как отдельную сущность, учитывая высокую распространенность нарушений митохондрий в IBM и то, что значительная часть этих пациентов в конечном итоге получают диагноз IBM. Менее распространенным находкой в биопсиях мышц с IBM является присутствие гранулем. IBM и саркоидозная миопатия – самые распространенные диагнозы у пациентов с гранулематозным миозитом по биопсии мышц. Наконец, компонент денервационной атрофии наблюдается в большинстве биопсий, проявляясь в виде групп атрофированных угловатых волокон с неспецифической эстеразой.

Выбор места взятия биопсии мышцы имеет важное значение. Предпочтительнее выбирать клинически затронутую мышцу, где слабость умеренной степени. Это снизит вероятность ложноотрицательного результата (нормальная или слабо затронутая мышца) или неинформативной последней стадии мышцы (сильная слабость). Использование данных электромиографии (мышца с самопроизвольной активностью) и образования мышцы, когда это возможно, может помочь оптимизировать результаты биопсии мышц. Во многих учреждениях биопсии мышц проводят только из четырехглавой мышцы, особенно при использовании пункционной биопсии. К счастью, четырехглавая мышца часто затрагивается при IBM, но не все пациенты имеют поражение четырехглавой мышцы на момент предъявления симптомов. Однако одно замечание относительно четырехглавой мышцы состоит в том, что ее четыре головки обычно не поражаются одинаково. Поэтому соотнесение с клиническим обследованием, электродиагностикой и образованием мышц поможет правильно выбрать место для взятия биопсии. Наконец, в IBM поражение мышц может быть асимметричным, что следует учитывать, особенно при использовании электромиографии для выбора мышцы, так как она обычно проводится с одной стороны, сохраняя противоположную сторону для биопсии. Иногда пациентам может потребоваться повторная биопсия мышц для установления диагноза.

Антитела против цитозольной 5′-нуклеотидазы 1A (cN-1A) являются единственным доступным серологическим тестом для диагностики миозита с включениями. В общем, чувствительность теста ограничена и составляет около 30-50% при использовании метода ELISA, который является наиболее распространенной платформой для коммерческого тестирования. Специфичность теста высока, обычно более 90%. Однако она значительно снижается у пациентов с другими заболеваниями соединительной ткани, такими как системная красная волчанка, синдром Шегрена или дерматомиозит, поскольку до трети этих пациентов могут иметь положительные антитела cN-1A и не иметь IBM. В связи с упомянутыми выше трудностями и вариабельностью используемых методов обнаружения, результаты теста на антитела cN-1A следует тщательно интерпретировать с учетом клинических и гистопатологических данных пациента.

МРТ мышц

При IBM результаты МРТ мышц обычно следуют тому же клиническому образцу с предпочтительным поражением, иногда асимметрично, сгибателей пальцев, в основном глубоких сгибателей пальцев, и четырехглавой мышцы. В четырехглавой мышце обычно сохраняется прямая мышца бедра, и наблюдается проксимально-дистальный градиент с более выраженной замещением жировой ткани около коленного сустава. В ногах наибольшее поражение наблюдается у медиального голенищного мышца, с сохранением мышцы задней группы и задней голени. В отличие от других воспалительных миопатий, при IBM обычно более выражено замещение жировой ткани, чем увеличение сигнала T2 (отек). Тем не менее, использование МРТ мышц в качестве диагностического инструмента при воспалительных миопатиях остается ограниченным. Однако этот характерный паттерн на МРТ должен вызвать подозрение на IBM, даже если диагноз рассматривался не на основании клинических данных, например у пациентов с изолированной гипер-КФКемией или с атипичным течением заболевания.

Другие анализы крови

Уровень креатинкиназы (КФК) повышен у 75-80% пациентов, обычно на уровне менее чем в 15 раз выше верхней нормы. Более высокие уровни КФК должны вызывать сомнения в диагнозе и побуждать искать альтернативные приобретенные или наследственные причины.

При проведении скрининга у некоторых пациентов с IBM может обнаруживаться клональное расширение популяции больших гранулярных Т-клеток (T-LGL), а редко – лейкемия T-LGL. Дифференциация клонального расширения T-LGL от лейкемии T-LGL и лучший терапевтический подход для последней остаются предметом обсуждения. Поэтому с гематологической точки зрения не рекомендуется проводить рутинный скрининг на лейкемию T-LGL. Практический подход может заключаться в получении анализа крови с общим количеством лейкоцитов и периферическим размазом. Присутствие лимфоцитоза, цитопении и/или больших гранулярных Т-клеток должно побудить к дополнительному обследованию с помощью реорганизации гена рецептора Т-клетки и/или проточной цитометрии и направлению к гематологу. Тем не менее, с неврологической точки зрения целесообразность обнаружения клонов T-LGL в качестве диагностического инструмента для IBM не полностью изучена.

Соотношение лабораторных и клинических данных

Что касается результатов биопсии мышц, общий вывод состоит в том, что нет четкой или значимой корреляции между клиническими находками и гистопатологическими особенностями мышц. В недавнем исследовании мы оценили корреляцию различных результатов биопсии мышц с клиническими переменными, включая силу четырехглавой мышцы, суммированный балл силы, модифицированную шкалу Рэнкина, степень дисфагии и исходные характеристики, такие как возраст на момент биопсии и длительность заболевания. Основной клинической переменной, которая имела сильную (коэффициент корреляции Кендалла-Тау (k) равен 0,62) и статистически значимую корреляцию с эндомизиальным воспалением, была степень дисфагии, оцененная с помощью формального исследования глотания. Это интересно, так как дисфагия наиболее часто отмечается в качестве проявления IBM и может реагировать на иммунотерапию. Самая значительная корреляция со силой четырехглавой мышцы была связана с увеличенной эндомизиальной соединительной тканью, отражающей хроническую потерю мышечных волокон. Интересно, что шкала Рэнкина была обратно коррелирована с воспалением (k = 0,39). Рамочные вакуоли и конгофильные отложения не имели значимой (k <2) или статистически значимой корреляции с какой-либо клинической переменной.

Что касается антител cN-1A, существуют противоречивые результаты относительно связи положительности cN-1A с более выраженной (степенью тяжести) или более частой (присутствие или отсутствие) дисфагии, что может быть связано с вариабельностью используемых методов. Точно также существуют различные результаты относительно связи положительности антител с тяжестью слабости мышц конечностей или с образцом слабости. В целом, пациенты с положительностью антител cN-1A могут иметь незначительно более выраженную дисфагию и/или слабость мышц. Однако, если такая связь действительно существует, то она является скорее умеренной и недостаточной для использования антител для предсказания степени тяжести или фенотипа болезни в клинической практике.

Наконец, уровень КФК не коррелирует с клинической картиной при IBM. Поэтому уменьшение уровня КФК не должно использоваться как доказательство эффективности иммунотерапии и причина для продолжения такого лечения пациентов.

Механизмы болезни

Традиционно IBM считался воспалительным заболеванием мышц. Основное подтверждение в пользу воспалительной гипотезы – это наличие мощного воспалительного инфильтрата на биопсии мышц, где воспалительные клетки, а именно цитотоксические Т-клетки CD8+, окружают и проникают в не-некротические мышечные волокна. Эти Т-клетки имеют ограниченную клональность, связаны с антигенами и выражают маркеры высокой дифференциации, такие как CD57 и KLRG1. Кроме того, существует тесная связь между IBM и генами HLA-DRB1. Однако необычно для воспалительного заболевания являются его неподдающаяся терапии иммуносупрессивными средствами, продолжительный ход болезни, возраст атрибутивной популяции и преобладание у мужчин. В дополнение к продолжительному ходу болезни и характеристикам атрибутивной популяции, IBM обладает общими патологическими особенностями с другими нейродегенеративными заболеваниями, а именно накопление рамочных вакуолей и белковых агрегатов, таких как белок предшественник амилоид-β и амилоид-β, как это наблюдается при болезни Альцгеймера, а также p62 и белок связывания ДНК тар (TDP-43), как это наблюдается при амиотрофической латеральной склерозе и фронтотемпоральной деменции. В то время как роль амилоидных отложений в патогенезе IBM остается неясной, накопление включений TDP-43+ в саркоплазме у пациентов с IBM сопровождается исчезновением TDP-43 в ядре, что приводит к нарушению репрессии TDP-43 сплайсинга несохраняемых скрытых экзонов, что характерно для амиотрофической латеральной склерозы и фронтотемпоральной деменции. Несколько не-воспалительных путей были кратко описаны в IBM, хотя точный уровень нарушений в каждом из них остается плохо определенным. Среди них – нарушенная белковая гомеостаза, чрезмерный и/или нарушенный аутофагия, дисфункция митохондрий, окислительный стресс, нарушенный кальциевый гомеостаз, стресс эндоплазматического ретикулума и вовлечение экстрацеллюлярного матрикса.

Лечение

Несмотря на отсутствие фармакологического лечения IBM, регулярно необходимо обращаться к нескольким аспектам: глотание, дыхательная функция, мышечная слабость и подвижность.

Дисфагия часто игнорируется, хотя аспирационная пневмония является наиболее распространенной причиной смерти. Скрининг, вероятно, должен проводиться ежегодно, как минимум, путем получения подробной истории и сохранения низкого порога для направления на формальную оценку логопедом. При наличии дисфагии причиной может быть сочетание обструкции и слабости. Мышца крикоглотки может образовывать рубец, что приводит к луминальной обструкции, известной как крикоглоточная барьерная мембрана. Если обструкция значительна, можно рассмотреть эндоскопическую дилятацию или миотомию крикоглоточной мышцы. Для орофарингеальной слабости лечение в основном состоит из адаптивных стратегий, таких как употребление пищи определенной консистенции или объема для предотвращения аспирации. Есть сообщения о улучшении дисфагии с помощью иммунотерапии.

Подобно дисфагии, дыхательная недостаточность является основным источником заболеваемости и смертности при IBM. Важно проводить скрининг с помощью подробного опроса и иметь низкий порог для дополнительных исследований, таких как ночное оксиметрия, функциональные тесты легких или сонография, а также направлять пациента к специалисту по сонной медицине по необходимости. В то время как дисфагия может возникнуть на любом этапе болезни, дыхательная недостаточность обычно возникает на поздних стадиях.

Часто требуется регулярная оценка командой физической медицины и реабилитации. Это включает предложение адаптивных стратегий или вспомогательных устройств (ходунки, опоры, инвалидные коляски и т.д.) для помощи в поддержании моторной ловкости и подвижности, оценку безопасности и предотвращение падений, а также предоставление программы упражнений. Упражнения, особенно сопротивляемые тренировки, могут помочь сохранить или даже улучшить мышечную силу у пациентов с IBM.

Отсутствует фармакологическая терапия IBM на основе доказательных данных. Тем не менее, преднизолон остается одним из самых распространенных назначаемых лекарств при IBM. Следует отметить, что лечение кортикостероидами может потенциально быть вредным, хотя это также не было установлено с уверенностью. В одном исследовании Бенвенист и соавт. сообщили, что у пациентов с IBM, получающих лечение кортикостероидами или другими иммуносупрессантами, необходимость в ходунке возникала раньше, чем у пациентов без лечения. Сравнение базовых характеристик между обеими группами, получающими лечение и нет, не было доступно. В другом исследовании имелось разделение в кривых выживаемости для пациентов с IBM, получающих лечение кортикостероидами (более низкая выживаемость) по сравнению с пациентами с IBM без лечения, при этом не было разницы в возрасте, поле, наличии дисфагии, трудностей в походке или продолжительности наблюдения между двумя группами. Хотя в обоих исследованиях не могли быть исключены факторы смешивания, лучше избегать эмпирического лечения кортикостероидами или другими иммуносупрессантами из-за отсутствия доказательств, подтверждающих их эффективность при IBM.

Существуют два основных текущих клинических исследования:

Sirolimus – (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04789070?recrs=abdf&cond=inclusion$+$body$+$myositis&draw=6&rank=5)

ABC008 – (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04659031)

Текущие проблемы и перспективы

Наиболее критической неудовлетворенной потребностью при IBM остается отсутствие эффективного лечения. Это связано с несколькими факторами, особенно недостаточным пониманием основной патогенеза. Сложность гистопатологии и механизмов развития болезни IBM вызвали дебаты о том, является ли болезнь в первую очередь воспалительной или нейродегенеративной по своей природе. Однако определение того, что является причиной, а что следствием, может быть не самым важным фактором для обнаружения эффективных методов лечения. Подобно другим хроническим заболеваниям, различные иммунные и неиммунные пути, вероятно, образуют переплетенные, необратимые порочные круги, которые сохраняются со временем. Для более полного понимания отношения между врожденной иммунной системой и нейродегенерацией сначала необходимо провести дополнительные исследования, определить точный уровень дисфункции в вызванных путях развития IBM и затем выявить новые терапевтические цели, которые помогут разорвать этот разрушительный круг. Пока остается неясным, смогут ли системные подходы к биологии помочь определить вовлеченные пути на индивидуальном уровне пациента. Биологические и технические изменения остаются вызовом.

С точки зрения конструкции клинических испытаний, основными проблемами являются врожденная клиническая гетерогенность IBM, относительная редкость заболевания и медленный прогрессирующий характер. Клинический фенотип может быть различным на ранних стадиях болезни, когда было бы идеально вмешаться, тогда как пациенты обычно сходятся к классическому фенотипу на более поздних стадиях. Таким образом, на ранних стадиях болезни профиль инвалидности может в основном зависеть от трудностей с ходьбой, ограниченного использования верхних конечностей, трудностей с глотанием или их сочетания. Кроме того, ослабление обычно несимметрично и неравномерно воздействует на правую и левую стороны. Эта клиническая гетерогенность создает трудности при выборе показателя с надежной достоверностью и содержательной валидностью. Например, широко используемые показатели результатов, сосредоточенные на нижних конечностях (дистанция ходьбы за 6 минут, сила квадрицепса и объем мышц бедра), могут иметь ограниченную валидность для пациентов, у которых инвалидность в основном обусловлена дисфункцией верхних конечностей или глотания. Кроме того, из-за ограниченной выборки в целом из-за редкости заболевания, обеспечение мощности клинических исследований для выявления различий среди подгрупп пациентов, таких как ранние и поздние стадии болезни, профиль инвалидности, раса или пол, повлияет на осуществимость, особенно учитывая, что все рассматриваемые в настоящее время или в испытаниях препараты ожидается, что они будут иметь, в лучшем случае, стабилизирующий или умеренный эффект. Кроме того, медленный прогрессирующий характер болезни делает трудным обнаружение лечебного эффекта в течение 6-12-месячного периода испытания. Важно отметить, что традиционная классификация IBM как идиопатического воспалительного заболевания косвенно повлияла на ожидания от клинических исследований, так как для того чтобы считать препарат эффективным, ожидалось, что “миозит” существенно улучшится или исчезнет.

Наконец, главной проблемой при переводе результатов базовой науки в разработку препаратов и клинические испытания является ограниченность доступных моделей болезни. Были использованы модели наследственного включения мышечной болезни (hIBM) с дегенерацией лобно-височной области мозга (IBMPFD) из-за мутаций в VCP. Однако эти модели имели серьезные ограничения, особенно в том, что системные протеинопатии, такие как VCP-миопатия, клинически отличаются от IBM, как было обсуждено во введении. Пока что IBM ксенографты являются наиболее близкими к репрезентации патологии болезни, но они не позволяют провести функциональную и поведенческую оценку.

IBM – это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся переменным началом болезни, скоростью ухудшения и профилем инвалидности, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания. Более точное определение вовлеченных, особенно неиммунных, путей, более надежные и валидные показатели результатов и более разнообразие выявленных терапевтических целей необходимы для значительного прогресса в лечении этой болезни.