Миозит с включениями (IBM) — это прогрессирующее заболевание мышц, которое поражает пациентов старше 40 лет и характеризуется специфическими клиническими и гистопатологическими признаками. Типичный клинический фенотип характеризуется выраженным поражением глубоких сгибателей пальцев и четырехглавой мышцы бедра. Менее распространенные проявления включают изолированную дисфагию, бессимптомное повышение уровня креатинкиназы (гиперкреатинемию) и слабость в осевом или конечностном сегменте, выходящую за рамки типичного паттерна. IBM сопровождается значительной инвалидностью, так как большинство пациентов в конечном итоге становятся прикованными к коляске с ограниченной функцией рук и выраженной дисфагией. Кроме того, IBM несколько снижает продолжительность жизни, при этом аспирационная пневмония и респираторные осложнения являются наиболее частыми причинами смерти. На биопсии мышц IBM характеризуется своеобразной комбинацией эндомизиального воспаления, вальковых вакуолей и агрегации белков. Эти гистопатологические признаки отражают сложность механизмов, лежащих в основе заболевания. На сегодняшний день не существует фармакологического лечения для IBM. Основой лечения является мониторинг осложнений, связанных с глотанием и дыханием, физическая активность и решение проблем с мобильностью. Для лучшего понимания патогенеза заболевания и выявления новых терапевтических целей требуется дальнейшее исследование.

Введение

Миозит с включениями (IBM) — это спорадическое заболевание мышц, связанное со старением, которое почти исключительно поражает людей старше 40 лет. Традиционно IBM классифицируется как идиопатическая воспалительная миопатия. Однако уникальный клинический фенотип, специфическая комбинация различных гистопатологических находок и медленно прогрессирующий, резистентный к лечению характер заболевания сделали IBM предметом горячих дискуссий относительно его патогенеза и оптимального способа лечения. Поскольку клинические и гистопатологические признаки не всегда присутствуют у всех пациентов с IBM, диагноз часто ставится ошибочно, особенно на ранних стадиях заболевания. В зависимости от преобладающих клинических и/или гистопатологических признаков у конкретного пациента, распространенные ошибочные диагнозы включают полимиозит или другие миозиты, наследственную миопатию с вальковыми вакуолями или другие наследственные миопатии, компрессионные мононевропатии (особенно локтевой невропатии или срединной невропатии в запястье) или радикулопатии (особенно L3/4 радикулопатии), а также моторную нейронную болезнь. Наследственные миопатии с вальковыми вакуолями, связанные с системной протеинопатией, иногда называют наследственным IBM (hIBM). Однако термин hIBM (в отличие от спорадического IBM или sIBM) может вводить в заблуждение, так как он подразумевает, что это наследственная форма того же заболевания, в то время как на самом деле это два разных заболевания с различными клиническими фенотипами, течением заболевания и демографией пациентов. Поскольку лечение, прогноз и последствия для других членов семьи значительно различаются между этими различными сущностями, ошибочный диагноз может иметь серьезные последствия для ухода за пациентом. Кроме того, отсутствие лечения, направленного на излечение, часто приводит к потере для наблюдения и, как следствие, к отсутствию мониторинга осложнений заболевания и предоставления адекватной поддерживающей терапии. В этом обзоре статьи мы сосредоточимся на решении этих диагностических и терапевтических проблем у пациентов с IBM.

Эпидемиология и долгосрочные исходы

Большинство эпидемиологических исследований в IBM были сосредоточены на оценке заболеваемости и распространенности заболевания. IBM поражает мужчин примерно в два раза чаще, чем женщин, с распространенностью от 1 до 182 на миллион среди лиц старше 50 лет. Эта вариабельность в сообщаемой распространенности, по крайней мере частично, обусловлена различиями в методах выявления случаев и используемых диагностических критериях. Что касается сопутствующих состояний, пациенты с IBM в 2,7 раза чаще имеют периферическую нейропатию, в 6,2 раза чаще болеют синдромом Шегрена и в 3,9 раза чаще имеют гематологические злокачественные новообразования, особенно лимфоцитарный лейкоз с крупными гранулоцитами T-клеток, по сравнению с популяционными контролями. Напротив, нет доказательств увеличения распространенности нейродегенеративных заболеваний или солидных опухолей в популяции с IBM. Учитывая предрасположенность к незаменимым мышцам, IBM сопровождается значительной инвалидностью. Слабость мышц постепенно прогрессирует со временем с разной скоростью снижения, хотя прогрессирование может быть более выраженным на ранних стадиях заболевания. Несмотря на предрасположенность к определенным мышцам на ранних стадиях, любая скелетная мышца может быть поражена на поздних стадиях. Почти все пациенты становятся прикованными к коляске в течение 20 лет с момента начала симптомов, при этом медиана времени от начала симптомов до прикованности к коляске составляет около 10,5 лет. Кроме того, дисфагия очень распространена при IBM, при этом аспирационная пневмония, а также респираторные осложнения заболевания, являются наиболее частыми причинами смерти. В результате IBM сопровождается скромным снижением продолжительности жизни, с 10-летней выживаемостью 36–42% по сравнению с 59% в популяционных контролях, и средним возрастом смерти 79,3 года по сравнению с 83,6 в контрольной группе.

Клиническая презентация

IBM — это медленно прогрессирующее заболевание, напоминающее клиническое течение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или Альцгеймера. Таким образом, появление быстро прогрессирующей слабости, например, переход от нормальной походки к необходимости использования ходунков в течение года с момента начала, должно вызывать сомнения в диагнозе и побуждать к поиску альтернативных этиологий. IBM имеет предрасположенность к сгибателям пальцев и разгибателям колен. В результате пациенты чаще всего предъявляют жалобы на слабость в руках или нижних конечностях (например, трудности с подъемом по лестнице или вставанием с низкого сиденья), часто асимметричную. Этот характерный паттерн слабости, когда он присутствует, сильно подозревает на диагноз. Однако ручное обследование силы четырехглавой мышцы может быть затруднено. Поэтому умеренная слабость этой мышцы может быть пропущена, и пациенты могут быть ошибочно диагностированы как имеющие нормальную силу, несмотря на жалобы на трудности в повседневной жизни. Ручное тестирование разгибания коленного сустава должно выполняться с согнутым коленным суставом (например, под углом 90 градусов), а не полностью вытянутым или зафиксированным, чтобы механика коленного сустава была в пользу исследователя. Функциональное обследование силы коленного сустава, такое как преклонение на одном колене, а затем вставание без использования рук, должно следовать, особенно когда слабость не обнаруживается при ручном тестировании. Исследователь должен помнить, что пациенты могут испытывать трудности с выполнением этой задачи без необходимости наличия слабости четырехглавой мышцы, например, у пациентов с остеоартритом тазобедренного или коленного сустава или ожирением.

Диагноз

Несмотря на характерный клинический фенотип, биопсия мышц остается золотым стандартом для диагностики. Было бы затруднительно основывать диагноз исключительно на слабости четырехглавой мышцы из-за технических трудностей с ручным тестированием силы мышц, как упоминалось выше, а также потому, что четырехглавая мышца может быть затронута в той же степени, что и мышцы-сгибатели бедра у некоторых пациентов. Хотя слабость сгибания пальцев, чем отведение плеча, может быть более характерной и легче продемонстрировать, выраженная слабость сгибания пальцев также может наблюдаться при других приобретенных (амилоидоз, саркоидоз) и наследственных (особенно миотония типа 1) миопатиях. Пациенты с атипичными проявлениями представляют дополнительные диагностические трудности с дальнейшим задержкой в диагностике. Поэтому клинико-патологическая корреляция остается важной, и все широко используемые диагностические критерии требуют выполнения определенных признаков биопсии мышц.

Электродиагностическое тестирование

Исследования нервной проводимости и электромиография (ЭМГ) помогают определить природу процесса, лежащего в основе сообщаемой пациентом слабости: миопатической или нейропатической, и исключить моторную нейронную болезнь или множественные мононевропатии, которые могут иметь схожее представление. Кроме того, результаты ЭМГ учитываются при выборе мишени для биопсии мышц. Исследования нервной проводимости обычно находятся в пределах нормы или могут выявить наложенную длительно-зависимую периферическую нейропатию. Игла ЭМГ обычно демонстрирует раннюю активацию короткой продолжительности, низкой амплитуды, сложных двигательных единиц (МЕП), с фибрилляционными потенциалами почти у всех пациентов. До трети пациентов могут демонстрировать миотические или миотикоподобные разряды. Нахождения обычно более выражены в более слабых мышцах, таких как глубокий сгибатель пальцев и четырехглавая мышца. Кроме того, смешанные короткие и длинные МЕП в одной и той же мышце часто встречаются при IBM. В таких случаях короткие МЕП могут быть пропущены, и пациент может быть ошибочно диагностирован с нейропатическим процессом, таким как передняя интермедиарная невропатия или L3/4 радикулопатия. Длинные МЕП при IBM часто имеют сложную морфологию, напоминающую субхронический нейропатический процесс. Подобно результатам ЭМГ, нейропатические изменения (денарвационная атрофия и/или реиннервация) наблюдаются в большинстве биопсий мышц от пациентов с IBM.

Биопсия мышц

Наше понимание патогенеза IBM возникло из описания его специфических гистопатологических находок. Три канонических признака IBM включают: эндомизиальное воспаление, где воспалительные клетки окружают и проникают в некротические мышечные волокна, также известное как автоагрессивное воспаление; наличие вальковых вакуолей; и агрегацию белков, как свидетельствует накопление конгофильных отложений и 15/18 нм филаментов (тубулофиламентов) на электронной микроскопии (ЭМ). Для установления диагноза IBM на гистологических основах (клинико-патологически определенный IBM) необходимо наличие трех канонических признаков, а также выполнение клинических и лабораторных критериев. Однако до 25% пациентов с клиническими признаками IBM не имеют вальковых вакуолей или конгофильных отложений на биопсии, что приводит к ошибочной диагностике «полимиозита» или «миозита, не указанного иначе», и ненужному лечению кортикостероидами или другими иммуносупрессантами. Кроме того, отсутствие конгофильных отложений или тубулофиламентов было наиболее частым основанием, по которому пациенты с IBM не соответствовали различным диагностическим критериям в одном исследовании. Однако конго красный окрас и ЭМ были выполнены только у небольшой части пациентов. Более того, ЭМ не широко доступна для клинического использования. В нашей мышечной лаборатории в Mayo Clinic конго красный окрас выполняется регулярно на всех биопсиях мышц. Слайды рассматриваются под родоминовым оптическим микроскопом, а не поляризованным светом, что более чувствительно для обнаружения амилоидных отложений. Обнаружение белковых агрегатов альтернативными методами, такими как TDP43 и p62 с помощью иммуногистохимии, может помочь увеличить диагностическую ценность биопсии мышц.

Лечение

Несмотря на отсутствие фармакологического лечения для IBM, существует несколько аспектов, которые необходимо регулярно решать: глотание, респираторная функция, мышечная слабость и мобильность. Дисфагия часто упускается из виду, несмотря на то, что аспирационная пневмония является наиболее частым источником смерти. Скрининг должен, вероятно, проводиться ежегодно, по крайней мере, путем получения подробной истории и поддержания низкого порога для направления к логопеду для формальной оценки. Анкеты, такие как «Eating Assessment Tool» (EAT), могут быть использованы. При наличии дисфагии она может быть вызвана комбинацией препятствий и слабости. Мышца крикофарингеальная может рубцеваться, что приводит к обструкции просвета, известной как крикофарингеальная полоса или барьер (Рисунок 3E). Если обструкция значительна, можно рассмотреть эндоскопическую дилатацию или крикофарингеальную миотомию. Для орофарингеальной слабости лечение в основном состоит из адаптивных стратегий, таких как употребление определенных консистенций или объемов пищи, чтобы избежать аспирации. Есть анекдотические доказательства улучшения дисфагии с иммунотерапией, а именно IVIG, которые могут обеспечить временное облегчение в выбранных случаях, однако нет доказательств того, что IVIG изменяет общий ход заболевания.

Подобно дисфагии, дыхательная недостаточность является важным источником инвалидности и смертности при IBM. Важно проводить скрининг с помощью подробной анкеты и иметь низкий порог для выполнения дополнительных тестов, таких как ночная оксиметрия, тесты функции легких или сонное исследование, и направлять пациента к специалисту по сну при необходимости. Хотя дисфагия может возникать на любой стадии заболевания, дыхательная недостаточность обычно возникает на поздних стадиях. Регулярная оценка командой физической медицины и реабилитации часто необходима. Это включает предложение адаптивных стратегий или вспомогательных устройств (ходунки, ортезы, коляски и т.д.) для помощи с ловкостью рук и мобильностью, оценку безопасности и профилактики падений, а также предоставление программы упражнений. Упражнения, особенно силовые тренировки, могут помочь сохранить или даже улучшить мышечную силу у пациентов с IBM.

На сегодняшний день нет доказательной фармакологической терапии для IBM. Тем не менее, преднизолон остается одним из наиболее часто назначаемых препаратов при IBM. Следует отметить, что лечение кортикостероидами потенциально может быть вредным, хотя это не было установлено с уверенностью. В одном исследовании Benveniste и др. сообщили, что леченные пациенты с IBM (с кортикостероидами или другими иммуносупрессантами) нуждались в ходунках раньше, чем нелеченные пациенты. Сравнение базовых характеристик между леченными и нелеченными группами не было доступно. В другом исследовании наблюдалось разделение кривых выживаемости для пациентов с IBM, леченных кортикостероидами (меньшая выживаемость), по сравнению с нелеченными пациентами с IBM, при этом не было различий в возрасте, поле, наличии дисфагии, трудности ходьбы или продолжительности наблюдения между двумя группами. Хотя факторы смешивания не могли быть исключены в обоих исследованиях, лучше избегать эмпирического лечения кортикостероидами или другими иммуносупрессантами из-за отсутствия доказательств их эффективности при IBM.

Текущие вызовы и будущие направления

Наиболее критической неудовлетворенной потребностью в IBM остается отсутствие эффективного лечения. Это связано с несколькими факторами, особенно с плохим пониманием базового патогенеза. Сложность гистопатологии и механизмов заболевания IBM вызвала продолжающуюся дискуссию о том, является ли заболевание преимущественно воспалительным или нейродегенеративным по своей природе. Однако определение того, что является причиной, а что следствием, может не быть наиболее важным фактором для нахождения эффективных методов лечения. Подобно другим хроническим расстройствам, различные вовлеченные иммунные и неиммунные пути, вероятно, образуют переплетенные, необратимые порочные круги, которые поддерживаются с течением времени. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего понимания взаимосвязи между врожденной иммунной системой и нейродегенерацией, определения точного уровня дисфункции вовлеченных путей в IBM и последующего выявления новых терапевтических целей, которые помогут разорвать этот разрушительный круг. Будет ли подход системной биологии помочь определить вовлеченные пути на индивидуальном уровне пациента, пока неизвестно. Биологические и технические вариабельности остаются проблемой.

С точки зрения дизайна клинических испытаний, основные вызовы заключаются в присущей IBM клинической гетерогенности, относительной редкости заболевания и медленно прогрессирующем течении. Клинический фенотип является вариабельным на ранних стадиях заболевания, период, когда было бы идеально вмешаться, тогда как пациенты обычно сходятся в классический фенотип на более поздних стадиях. Таким образом, ранний в заболевании профиль инвалидности может быть в основном обусловлен трудностью ходьбы, ограниченным использованием верхней конечности, трудностью глотания или любой комбинацией этих факторов. Кроме того, слабость обычно асимметрична, различно затрагивая правую и левую сторону. Эта клиническая гетерогенность затруднила наличие меры исхода с надежной надежностью и валидностью содержания. Например, обычно используемые меры исхода, сосредоточенные на нижних конечностях (6-минутная ходьба, сила четырехглавой мышцы и объем мышц бедра), могут иметь ограниченную валидность у пациентов, инвалидность которых в основном обусловлена дисфункцией верхней конечности или глотания. В дополнение к ограниченной выборке в целом из-за редкости заболевания, возможность проведения клинических испытаний для обнаружения различий среди подгрупп пациентов, таких как ранняя vs. поздняя стадия заболевания, профиль инвалидности, раса или пол, повлияет на осуществимость, особенно учитывая, что все в настоящее время рассматриваемые или находящиеся в испытании препараты, как ожидается, будут иметь, в лучшем случае, стабилизирующий или скромный эффект. Кроме того, медленно прогрессирующий характер заболевания затрудняет обнаружение эффекта лечения в течение 6-12-месячного периода испытания. Важно отметить, что традиционная классификация IBM как идиопатического воспалительного заболевания косвенно повлияла на ожидания от клинических испытаний, так как «миозит» будет ожидаться значительно улучшить или разрешить для препарата, чтобы считаться эффективным.

В эпоху персонализированной медицины, индивидуализированные меры исхода и дизайны клинических испытаний предлагают инновационный подход для решения таких трудностей. Концепция дизайна n-of-1 испытаний является интригующей и еще не исследована в IBM. Испытания n-of-1 позволяют оценить ответ на лечение на индивидуальном уровне с использованием двойного слепого, рандомизированного, множественного перекрестного дизайна, следуя тем же стандартам качества, что и традиционные испытания. Результаты от нескольких индивидуумов могут быть агрегированы и проанализированы на групповом уровне. Дизайн n-of-1 лучше всего подходит для исследования хронических или прогрессирующих состояний, и одна треть таких испытаний была проведена для неврологических расстройств. Несмотря на вызовы, особенно логистические и связанные с анализом данных, дизайн n-of-1 испытаний соответствует концепции персонализированной медицины и может позволить определить лучший режим лечения для конкретного пациента и ограничить время, проведенное на неоптимальных и/или дорогих препаратах, одобренных на основе результатов более крупных традиционных клинических испытаний.

Наконец, основной вызов перевода фундаментальных научных открытий в разработку препаратов и клинические испытания заключается в ограниченной доступности моделей заболевания. Наследственные включения тела миопатии (hIBM) с фронтотемпоральной дегенерацией (IBMPFD) модели из-за мутаций в VCP были использованы. Однако эти модели имели значительные ограничения, особенно то, что системные протеинопатии, такие как VCP-миопатия, клинически отличаются от IBM, как обсуждалось во введении. IBM ксенотрансплантаты остаются на сегодняшний день наиболее близкими к репликации патологии заболевания, но исключают функциональную и поведенческую оценку.

IBM — это хроническое прогрессирующее заболевание старения с вариабельным началом заболевания, скоростью снижения и профилем инвалидности, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания. Более точное определение вовлеченных, особенно невоспалительных, путей, более надежные и валидные меры исхода и большее разнообразие идентифицированных терапевтических целей являются важными для достижения значительного прогресса в лечении заболевания.