Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами, традиционно обозначаемая акронимом MELAS, представляет собой один из наиболее изученных и в то же время наиболее клинически вариабельных синдромов митохондриальных болезней. В современной клинической практике под MELAS понимают митохондриальное заболевание, обусловленное преимущественно патогенными вариантами митохондриальной ДНК, реже ядерных генов, которое проявляется повторными инсультоподобными эпизодами, эпилептическими приступами, энцефалопатией, накоплением лактата и мультисистемным поражением, затрагивающим головной мозг, мышцы, органы слуха, эндокринную систему, сердце, желудочно-кишечный тракт и почки. Исторически синдром был описан как сочетание митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов, однако накопленные за последние десятилетия данные показали, что клинический фенотип значительно шире исходного определения, а возраст дебюта, выраженность нейровизуализационных изменений и спектр внецеребральных проявлений существенно варьируют в зависимости от генетического дефекта, уровня гетероплазмии и тканевого распределения мутантной митохондриальной ДНК (Pavlakis et al., 1984; Hirano et al., 1992; El-Hattab et al., 2015; Ng et al., 2019).

С позиции нейрорадиологии MELAS особенно важен потому, что формирует характерный, но не всегда своевременно распознаваемый паттерн визуализации. Инсультоподобные очаги при MELAS, в отличие от ишемического инфаркта, не соответствуют бассейнам магистральных артерий, мигрируют, эволюционируют на протяжении часов и дней, сочетаются с кортикальным отеком, метаболическими нарушениями и изменениями перфузии, а при магнитно-резонансной спектроскопии часто сопровождаются лактатным пиком как в зоне поражения, так и в на вид неизмененном веществе мозга. Для радиолога знание этих закономерностей имеет не только диагностическое, но и тактическое значение, поскольку ошибочная трактовка MELAS как тромбоэмболического инсульта, энцефалита, васкулита или опухоли может приводить к запоздалой генетической верификации, неверной противоэпилептической стратегии, необоснованной антитромботической терапии и пропуску системных осложнений. Для клинициста MELAS является моделью митохондриальной энергетической недостаточности, при которой неврологические события обусловлены не окклюзией сосуда, а срывом метаболизма нейронов и глии, нарушением нейроваскулярного сопряжения, избыточной нейрональной возбудимостью и вторичными микроциркуляторными расстройствами (El-Hattab et al., 2015; Malhotra and Liebeskind, 2016; Ng et al., 2019).

Исторические аспекты

Исторически MELAS был впервые концептуализирован как отдельный синдром в 1984 году в работе Pavlakis, Phillips, DiMauro и соавторов, где было подчеркнуто своеобразное сочетание митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и «инсультоподобных» эпизодов (Pavlakis et al., 1984). Сам термин stroke-like отражал уже тогда заметное отличие этих событий от классического сосудистого инсульта. В 1992 году Hirano и соавторы предложили клинические критерии синдрома, в которые входили инсультоподобные эпизоды до 40 лет, энцефалопатия с судорогами или деменцией и признаки митохондриальной миопатии, включая лактат-ацидоз или рваные красные волокна при мышечной биопсии (Hirano et al., 1992). Эти критерии сыграли огромную роль в стандартизации ранних исследований, но со временем стали слишком узкими, поскольку не учитывали поздний дебют, широкий спектр генотипов и неполные фенотипы. В 2012 году японская исследовательская группа предложила более гибкую систему, основанную на сочетании клинических и лабораторно-генетических признаков, что лучше отражало реальную практику (Yatsuga et al., 2012). Сегодня становится очевидным, что MELAS — не жестко очерченный синдром, а клинико-генетический континуум внутри митохондриальных энцефалопатий.

Эпидемиология

Эпидемиология MELAS изучена лучше, чем многих других митохондриальных синдромов, но точные показатели распространенности остаются заниженными из-за поздней диагностики, фенотипической неполноты и неоднородности скрининговых подходов. Среди взрослых наиболее частой причиной MELAS является патогенный вариант m.3243A>G в гене MT-TL1, который, по данным популяционных исследований, является одним из самых распространенных клинически значимых вариантов митохондриальной ДНК. В европейских популяциях носительство m.3243A>G оценивается приблизительно как 1:400 до 1:1000, однако далеко не у всех носителей развивается полный фенотип MELAS; значительно чаще наблюдаются диабет, нейросенсорная тугоухость, миопатия, мигрень, кардиомиопатия или изолированные неврологические проявления. Собственно синдром MELAS встречается существенно реже, чем бессимптомное или олигосимптомное носительство патогенного варианта, а частота клинически развернутого заболевания в разных когортах колеблется в широких пределах, что связано с различием определений, возрастной структуры наблюдений и генетического спектра. В японском проспективном исследовании Yatsuga и соавторов, включившем 96 пациентов с MELAS, была показана высокая клиническая неоднородность, а также подтверждена ведущая роль m.3243A>G, хотя спектр других мутаций также был значимым (Yatsuga et al., 2012). Важно и то, что MELAS традиционно считался синдромом детского и молодого возраста, но в последние годы хорошо документированы случаи дебюта после 40, 50 и даже 70 лет, особенно при низком уровне гетероплазмии в крови и атипичном наборе системных симптомов (Aurangzeb et al., 2014; Wu et al., 2022). Это имеет принципиальное значение: пожилой пациент с инсультоподобным очагом, кортикальным отеком и повышением лактата тоже может иметь MELAS, а не только криптогенный инсульт или энцефалит.

Этиология

Генетическая основа MELAS многообразна, но доминируют мутации митохондриальной ДНК, нарушающие синтез транспортных РНК и, следовательно, митохондриальный белковый синтез. Классическая и наиболее частая мутация m.3243A>G локализуется в MT-TL1 и нарушает функцию тРНК лейцина, приводя к дефекту синтеза субъединиц дыхательной цепи и снижению окислительного фосфорилирования. Именно этот вариант был впервые связан с MELAS в 1990 году в работе Goto, Nonaka и Horai, что стало переломным моментом в молекулярной диагностике митохондриальных энцефаломиопатий (Goto et al., 1990). Помимо m.3243A>G, клинический фенотип MELAS могут вызывать m.3271T>C, m.13513G>A, m.8344A>G в ряде перекрывающихся фенотипов, а также более редкие варианты, включая мутации MT-TW, ассоциированные с поздним и атипичным дебютом (Blakely et al., 2013; Ji et al., 2022; Wu et al., 2022). Наконец, инсультоподобные эпизоды описаны и при ядерных дефектах, прежде всего при биаллельных мутациях POLG, где фенотип может напоминать MELAS, но имеет свои особенности, включая резистентные эпилептические приступы и высокий риск лекарственной токсичности при использовании вальпроевой кислоты (Ng et al., 2019).

Центральное место в патофизиологии MELAS занимает энергетическая недостаточность клеток с высоким метаболическим запросом. При дефекте окислительного фосфорилирования снижается синтез аденозинтрифосфата, активируется анаэробный гликолиз и повышается продукция лактата, что проявляется гиперлактатемией и лактатным пиком при спектроскопии. Однако патогенез инсультоподобных эпизодов не исчерпывается простой энергетической депривацией. На протяжении многих лет обсуждались по меньшей мере три концепции: сосудистая, метаболическая и эпилептогенная. Сосудистая гипотеза исходила из наличия митохондриальной ангиопатии с пролиферацией аномальных митохондрий в гладкомышечных клетках артериол, нарушением вазореактивности и снижением продукции оксида азота. Эта теория частично объясняет наблюдаемую гиперемию, вазогенный отек и пользу L-аргинина в отдельных наблюдениях. Метаболическая концепция подчеркивает первичный срыв энергетики нейронов и астроцитов в кортикальных областях с высоким функциональным спросом, особенно в затылочно-теменных отделах. Эпилептогенная теория, которая в последние годы получила значительную поддержку, рассматривает инсультоподобный эпизод как вариант эпилептической энцефалопатии, при которой фокальные приступы и кортикальная гипервозбудимость запускают каскад метаболической декомпенсации, цитотоксического и вазогенного отека, нарушения нейроваскулярного сопряжения и вторичного повреждения ткани. Консенсусные европейские рекомендации 2019 года подчеркивают именно этот аспект, определяя инсультоподобный эпизод прежде всего через сочетание энцефалопатии, фокальных эпилептических проявлений и характерных МР-признаков, а не через сосудистую ишемию (Ng et al., 2019). Вероятнее всего, патогенез MELAS многофакторен: митохондриальная недостаточность, дефицит оксида азота, микрососудистая дисфункция и эпилептическая активность взаимно усиливают друг друга, а их вклад варьирует у разных пациентов и на разных стадиях эпизода (El-Hattab et al., 2015; Ng et al., 2019).

Дополнительное значение имеет феномен гетероплазмии, то есть сосуществования нормальных и мутантных копий митохондриальной ДНК. Тяжесть заболевания, возраст дебюта и выраженность органного поражения зависят от порогового уровня мутантной нагрузки в конкретной ткани. Это объясняет, почему один и тот же вариант, например m.3243A>G, у одного члена семьи вызывает типичный MELAS, у другого — сахарный диабет и тугоухость, а у третьего — лишь мигренеподобные головные боли. Для диагностики это означает, что отрицательный результат в крови не исключает заболевания, особенно у взрослых, поскольку уровень мутантной нагрузки в лейкоцитах со временем снижается. Более информативными субстратами нередко оказываются мочевой осадок, буккальный эпителий и скелетная мышца (El-Hattab et al., 2015; Ng et al., 2019; Wu et al., 2022).

Клиническая картина

Типичный синдром включает повторные инсультоподобные эпизоды, эпилептические приступы, мигренеподобные головные боли, рвоту, когнитивное снижение, сенсоневральную тугоухость, низкий рост, миопатию, физическую истощаемость, диабет и эпизоды лактат-ацидоза. В детстве или подростковом возрасте часто обращают на себя внимание плохая переносимость физической нагрузки, задержка роста, головные боли и рецидивирующая рвота. Затем присоединяются фокальные приступы, зрительные нарушения, эпизоды гемипареза, афазии, корковой слепоты или психотических симптомов. У взрослых возможно более стертое течение, когда дебютом становятся рецидивирующие «атипичные инсульты», резистентная мигрень, эпилептические приступы затылочного происхождения, диабет с тугоухостью или кардиомиопатия с неврологическими эпизодами. Инсультоподобный эпизод обычно разворачивается подостро, в течение часов или суток, а не мгновенно, как при эмболическом инсульте. Он нередко начинается с головной боли, тошноты, рвоты, дезориентации или зрительных феноменов, после чего развиваются афазия, гемианопсия, гемипарез, сенсорные нарушения или судорожные приступы. Характерно сочетание корковых симптомов с системными признаками митохондриальной патологии — сахарным диабетом, тугоухостью, кардиальной проводниковой патологией, миопатией, кишечной дисмотильностью. Такая комбинация должна побуждать к раннему поиску митохондриальной болезни даже у пожилого пациента (El-Hattab et al., 2015; Ng et al., 2019; Wu et al., 2022).

Рентгенологические признаки

Нейровизуализационная картина MELAS является одной из самых характерных среди митохондриальных болезней, но требует внимательной динамической интерпретации. Ультразвуковые методы в диагностике MELAS ограничены. Транскраниальная сонография и ультразвуковая допплерография мозговых артерий не входят в стандартную диагностическую схему и, как правило, не выявляют специфических изменений, сопоставимых с МРТ. Их роль может быть вспомогательной при исключении грубой сосудистой патологии, но прямой диагностической ценности для инсультоподобного очага они не имеют. УЗИ сердца и брюшной полости, напротив, может быть полезно для выявления внецеребральных проявлений — гипертрофической кардиомиопатии, нарушений сократимости, гепатомегалии или иных системных осложнений, однако это уже не относится к собственно нейровизуализации MELAS.

Рентгенография черепа и обычная рентгенография в диагностике MELAS роли практически не играют. На обзорных снимках черепа специфических изменений нет, а диагностическая чувствительность по отношению к кортикальным и подкорковым очагам фактически отсутствует. В повседневной практике рентгенография может использоваться лишь для оценки сопутствующих состояний, например аспирационной пневмонии при тяжелом инсультоподобном эпизоде, или кишечной псевдообструкции как осложнения митохондриальной болезни, что прямо отражено и в консенсусных рекомендациях по ведению пациентов со stroke-like episodes (Ng et al., 2019).

Компьютерная томография мозга при MELAS значительно уступает магнитно-резонансной томографии по чувствительности, особенно на ранних стадиях. Тем не менее КТ часто оказывается первым методом визуализации в экстренной ситуации, когда пациента доставляют с подозрением на ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние или энцефалит. На ранних этапах КТ может быть нормальной либо демонстрировать плохо очерченные кортикально-подкорковые зоны гиподенсивности, обычно в теменно-затылочных отделах. В отличие от ишемического инфаркта, эти очаги не соответствуют сосудистому бассейну средней, задней или передней мозговой артерии. В динамике КТ может показать расширение поражения за пределы исходной зоны, миграцию очага, развитие кортикальной атрофии и ламинарного некроза. Иногда выявляются участки кортикальной кальцификации, особенно при длительно текущем заболевании. КТ-перфузия способна демонстрировать гиперперфузию в острой фазе, что противоречит типичному паттерну ишемического инсульта и может помочь в дифференциальной диагностике, однако стандартизированных протоколов для MELAS не существует, и большинство данных получено из небольших серий наблюдений и радиологических обзоров (Malhotra and Liebeskind, 2016). Практически КТ имеет наибольшую ценность не для подтверждения MELAS, а для быстрого исключения кровоизлияния и грубых альтернативных диагнозов перед дальнейшей МРТ.

Именно МРТ является ключевым методом визуализации при MELAS. На Т2-взвешенных и FLAIR-изображениях инсультоподобные поражения обычно выглядят как зоны кортикальной и подкорковой гиперинтенсивности, чаще локализующиеся в затылочных, теменных и задневисочных отделах, хотя могут поражаться и лобные доли, островок, таламусы, глубокое белое вещество, мозжечок и даже мозолистое тело. Одним из важнейших признаков является несоответствие очага сосудистой территории. Поражение может захватывать извилины и подлежащую белую материю, иметь «пятнистый», кортикально-ламинарный или сливной характер, а в динамике распространяться на соседние извилины и доли. В острой фазе нередко определяется кортикальный отек и сглаженность борозд, а в подострой и хронической фазе формируются кортикальная атрофия, кистозно-глиозные изменения и ламинарный некроз. Повторные эпизоды приводят к прогрессирующей генерализованной церебральной атрофии, особенно у пациентов с частыми приступами и выраженной эпилепсией (Malhotra and Liebeskind, 2016; Ng et al., 2019).

Диффузионно-взвешенная МРТ при MELAS требует особенно осторожной интерпретации. В отличие от ишемического инсульта, где сочетание DWI-гиперинтенсивности и низкого ADC отражает цитотоксический отек вследствие инфаркта, при MELAS картина может быть смешанной. В зоне инсультоподобного очага часто наблюдается высокая интенсивность на DWI, но значения ADC могут быть снижены, нормальны или даже повышены в разных участках одного и того же поражения. Это связывают с сочетанием цитотоксического и вазогенного отека, а также с быстрым переходом между фазами. В отдельных случаях ограничение диффузии выражено преимущественно в кортикальном слое, тогда как в подкорковой белой материи ADC повышен. Такой мозаичный паттерн особенно полезен для отличия MELAS от артериального инфаркта, где ограничение обычно более однородно и соответствует сосудистому бассейну. Важной особенностью является и динамичность: очаги на DWI могут мигрировать, регрессировать или появляться в новых участках в течение дней, что существенно нетипично для классического ишемического инсульта (Malhotra and Liebeskind, 2016; Wu et al., 2022).

Т1-взвешенные изображения в острой фазе менее чувствительны, но в подостром периоде могут выявлять ламинарный кортикальный некроз как линейную кортикальную гиперинтенсивность. После введения контрастного препарата возможно кортикальное или извилинное усиление, чаще в подострой фазе, что отражает нарушение гематоэнцефалического барьера и сосудистую дисрегуляцию. Наличие контрастного усиления само по себе не исключает MELAS и не должно автоматически интерпретироваться как признак воспаления или опухоли. SWI и T2* полезны для оценки микрогеморрагий, минерализации и ламинарного некроза, хотя специфических для MELAS признаков на этих последовательностях немного. В хронической стадии МРТ нередко показывает несоразмерную возрасту генерализованную атрофию головного мозга, атрофию мозжечка и ствола, а также множественные старые кортикально-подкорковые рубцовые изменения (Malhotra and Liebeskind, 2016; El-Hattab et al., 2015).

Магнитно-резонансная спектроскопия имеет особую ценность при MELAS, поскольку позволяет выявить биохимический маркер митохондриальной недостаточности — лактат. Классическим признаком считается инвертированный пик лактата в области 1,3 ppm при длинном времени эхо. Он может определяться как в зоне инсультоподобного очага, так и в визуально интактных отделах мозга, что отличает MELAS от многих очаговых поражений иной природы. Кроме лактатного пика, возможно снижение N-ацетиласпартата как признака нейронального повреждения и относительное повышение холина в активной фазе. Практическая ценность спектроскопии особенно высока в атипичных случаях, при позднем дебюте и в ситуациях, когда клинико-радиологическая картина не позволяет уверенно отличить MELAS от энцефалита, опухоли или сосудистого процесса. В представленном в Neurologist клиническом случае у пожилой пациентки именно МР-спектроскопия с лактатным пиком стала одним из ключевых аргументов в пользу митохондриальной энцефалопатии (Wu et al., 2022).

Перфузионная визуализация при MELAS в последние годы приобрела особое значение, поскольку помогает понять патофизиологию инсультоподобных поражений и отличать их от ишемического инсульта. В острой фазе MELAS во многих наблюдениях регистрируется гиперперфузия или смешанный паттерн перфузии в зоне поражения, что противоречит ожиданиям при артериальной окклюзии. На ASL и DSC-перфузии описаны локальное повышение церебрального кровотока и церебрального кровенаполнения, что интерпретируется как следствие потери ауторегуляции, вазодилатации, метаболического стресса и эпилептической активности. В подострой и хронической фазах возможно развитие относительной гипоперфузии вследствие утраты ткани и рубцовых изменений. Этот переходный характер важен: гиперперфузия в зоне DWI/FLAIR-очага у пациента с судорогами и повышением лактата должна ориентировать в сторону MELAS или иной метаболически-эпилептической энцефалопатии, а не тромбоэмболического инфаркта. Хотя данные по перфузии пока основаны преимущественно на сериях случаев и обзорных работах, для нейрорадиолога это одно из наиболее полезных дополнительных исследований в диагностически сложной ситуации (Malhotra and Liebeskind, 2016).

ПЭТ и другие методы продвинутой визуализации применяются реже, но могут выявлять гиперметаболизм в активной фазе, связанный с эпилептической активностью, и гипометаболизм в хронических зонах повреждения. Однако в рутинной практике ПЭТ используется ограниченно из-за стоимости, доступности и отсутствия стандартизированных диагностических алгоритмов. Более практичное значение имеют повторные МРТ-исследования в коротком интервале. Для MELAS характерно быстрое изменение изображения на фоне относительно непродолжительного временного промежутка — расширение зоны, изменение диффузии, появление контрастного усиления, последующая частичная регрессия и миграция поражения. Такая динамика сама по себе является важным диагностическим признаком.