Синдром MELAS (OMIM #540000) — это наследуемое по материнской линии митохондриальное заболевание, впервые описанное в 1984 году Павлакисом и соавт. Оно является классическим примером митохондриальной цитопатии, характеризующейся мультисистемным поражением из-за нарушений окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Триада основных симптомов — митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды — определяет клиническую картину, однако значительная вариабельность фенотипа затрудняет диагностику. Распространенность синдрома оценивается примерно как 1 случай на 4300 человек, что подчеркивает важность изучения митохондриальной генетики в контексте нейрометаболических заболеваний. Цель данного обзора — систематизировать современные данные о патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении MELAS.

Эпидемиология

Синдром MELAS встречается во всех популяциях без четкой этнической или гендерной предрасположенности. Симптомы обычно появляются в возрасте от 2 до 40 лет, хотя большинство случаев дебютируют в детском возрасте. Мутация m.3243A>G обнаруживается примерно у 80% пациентов, причем степень гетероплазмии коррелирует с тяжестью заболевания. Популяционные исследования показывают, что частота носительства m.3243A>G составляет около 1 на 400 человек, однако пенетрантность мутации неполная из-за различного уровня гетероплазмии.

Этиология и генетика

Синдром MELAS развивается вследствие мутаций мтДНК, нарушающих функцию транспортных РНК и приводящих к сбоям в синтезе митохондриальных белков. Известно более 30 вариантов мтДНК, ассоциированных с MELAS, однако наиболее распространенной является мутация m.3243A>G в гене MT-TL1, кодирующем tRNA Leu(UUR). Эта мутация destabilizes структуру тРНК, снижая эффективность трансляции и нарушая работу OXPHOS. Гетероплазмия — одновременное присутствие мутантной и нормальной мтДНК в клетках — объясняет избирательную уязвимость тканей: нейроны и мышцы, требующие больших энергозатрат, страдают в первую очередь.

Наследование синдрома происходит по материнской линии, поскольку митохондрии передаются исключительно от матери. Спорадические случаи de novo встречаются редко. Генетическое консультирование осложняется вариабельностью гетероплазмии: у потомства может наблюдаться разный уровень мутантной мтДНК, что приводит к непредсказуемым фенотипическим проявлениям.

Патогенез

Основу патогенеза MELAS составляют нарушения митохондриальной функции. Во-первых, дефекты OXPHOS приводят к дефициту АТФ, что вызывает энергетический кризис в высокоактивных тканях. Во-вторых, поврежденные митохондрии продуцируют избыточное количество реактивных форм кислорода (ROS), что ведет к окислительному стрессу и повреждению клеточных структур. В-третьих, накопление митохондрий в эндотелии сосудов нарушает церебральную перфузию, способствуя развитию инсультоподобных поражений. Наконец, снижение доступности аргинина и нарушение синтеза оксида азота ухудшают вазодилатацию, усугубляя ишемические повреждения.

Клинические проявления

Клиническая картина MELAS отличается значительным полиморфизмом и затрагивает множество систем. Неврологические симптомы включают инсультоподобные эпизоды, которые проявляются внезапными очаговыми нарушениями, такими как гемипарез или корковая слепота. При МРТ выявляются участки повышенной интенсивности сигнала в T2-режиме, не соответствующие классическим сосудистым бассейнам. У многих пациентов наблюдаются судороги, включая фокальные, миоклонические приступы и эпилепсию парциального continua. Прогрессирующая энцефалопатия с когнитивным снижением и деменцией также является частым проявлением.

Системные нарушения при MELAS включают миопатию с мышечной слабостью, непереносимостью физических нагрузок и характерными “рваными красными волокнами” при биопсии. Эндокринные расстройства, такие как сахарный диабет и дефицит гормона роста, встречаются у значительной части пациентов. Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны нарушения моторики и панкреатит, а кардиальные осложнения включают кардиомиопатию и нарушения проводимости.

Диагностика

Диагностика MELAS требует комплексного подхода. Клинические критерии, такие как модифицированные критерии Хирано, предполагают наличие инсультоподобных эпизодов в возрасте до 40 лет, энцефалопатии, лактат-ацидоза и подтвержденной мутации мтДНК. Нейровизуализация играет ключевую роль: МРТ выявляет поражения коры головного мозга с вазогенным отеком, наиболее часто локализующиеся в затылочных и теменных долях. Биохимические исследования демонстрируют повышение уровня лактата в крови и ликворе, а также увеличение активности креатинкиназы. Гистологическое исследование мышечной ткани обнаруживает характерные “рваные красные волокна” и снижение активности цитохром-c-оксидазы. Генетическое тестирование, включая секвенирование мтДНК, подтверждает диагноз и позволяет оценить уровень гетероплазмии, что важно для прогнозирования течения болезни.

Рентгенологические особенности синдрома MELAS

Компьютерная томография (КТ)

При КТ выявляются множественные инфарктоподобные поражения, затрагивающие различные сосудистые бассейны. Они могут быть как симметричными, так и асимметричными, с преимущественным вовлечением теменно-затылочных и теменно-височных областей. У некоторых пациентов наблюдается кальцификация базальных ганглиев, которая становится более выраженной с возрастом. Другим характерным признаком является церебральная атрофия, особенно у пациентов с длительным течением заболевания.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

В острой фазе инсультоподобных эпизодов МРТ демонстрирует корковые поражения с отеком извилин и повышенным сигналом в T2-режиме. Эти участки могут накапливать контраст, что указывает на нарушение гематоэнцефалического барьера. В отличие от ишемических инсультов, при MELAS субкортикальное белое вещество также часто вовлекается в патологический процесс.

Диффузионно-взвешенная визуализация (DWI) показывает повышенный сигнал, однако соответствующие изменения на картах ADC минимальны или отсутствуют. Это свидетельствует о вазогенном, а не цитотоксическом отеке, что является ключевым отличием MELAS от классического ишемического инсульта.

Хронические корковые поражения также могут затрагивать несколько сосудистых бассейнов, оставаясь симметричными или асимметричными. В подострой фазе иногда наблюдается так называемый “симптом черного ногтя” (black toenail sign). Как и при КТ, наиболее часто поражаются теменно-затылочные и теменно-височные области. Кальцификация базальных ганглиев визуализируется как гиперинтенсивный сигнал в T1-режиме и гипоинтенсивный — при SWI (susceptibility-weighted imaging).

МР-спектроскопия может выявлять повышенный уровень лактата даже в участках мозга, которые выглядят нормальными при стандартных последовательностях, а также в ликворе.