Нейрофиброматоз 2-го типа (НФ2), ранее известный как центральный нейрофиброматоз или синдром MISME (Multiple Inherited Schwannomas, Meningiomas and Ependymomas), представляет собой редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся развитием множественных доброкачественных опухолей центральной и периферической нервной системы. В 2022 году была пересмотрена номенклатура заболевания, и НФ2 теперь официально обозначается как «НФ2-ассоциированная шванноматозная болезнь» (NF2-related schwannomatosis), что позволяет более точно дифференцировать данное состояние от других форм шванноматоза.

НФ2 является генетически детерминированным синдромом предрасположенности к опухолям, вызванным мутациями в гене NF2, расположенном на длинном плече 22-й хромосомы (22q12.1-q12.2). Ген NF2 кодирует белок мерлин (также известный как шванномин), который функционирует как супрессор опухолей и регулирует межклеточные контакты и пролиферацию клеток. Патогномоничным признаком НФ2 является развитие двусторонних вестибулярных шванном, которые встречаются у 95% пациентов и обычно манифестируют во втором или третьем десятилетии жизни.

Исторические аспекты

НФ2 долгое время рассматривался как вариант нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена) до выделения в отдельную нозологическую единицу в 1980-х годах. Историческое разделение пациентов с НФ2 на две основные фенотипические группы — тип Вишарта (Wishart) и тип Гарднера (Gardner) — отражает различия в тяжести и возрасте манифестации заболевания.

Тип Вишарта характеризуется ранней манифестацией множественных опухолей ЦНС в детском возрасте, часто до развития вестибулярных шванном. Эта форма ассоциируется с тяжелыми генетическими нарушениями и худшим прогнозом.

Тип Гарднера проявляется преимущественно двусторонними вестибулярными шванномами с манифестацией в молодом взрослом возрасте и более мягким течением. Эта форма чаще ассоциируется с миссенс-мутациями или мозаичными формами НФ2.

Ген NF2 был картирован на хромосоме 22q в конце 1980-х годов, а сам ген был клонирован в 1993 году. Открытие белка мерлина (назван по имени волшебника из легенд о короле Артуре) и понимание его функции как супрессора опухолей стало важным прорывом в понимании патогенеза НФ2.

Пересмотр диагностических критериев происходил несколько раз, отражая улучшение понимания генетических основ заболевания и развитие молекулярно-диагностических методов. Введение в 2022 году термина «НФ2-ассоциированная шванноматозная болезнь» отражает современное понимание спектра шванноматозных заболеваний и необходимость более точной дифференциальной диагностики.

Развитие МРТ-технологий в 1980-1990-х годах революционизировало диагностику НФ2, позволив проводить неинвазивное выявление и мониторинг множественных опухолей ЦНС. Внедрение контрастного усиления гадолинием значительно улучшило визуализацию менингиом и небольших шванном.

Появление таргетной терапии, особенно бевацизумаба, в 2000-х годах стало важным достижением в лечении НФ2, впервые предоставив эффективную нехирургическую опцию для пациентов с прогрессирующими опухолями. Продолжающиеся исследования новых терапевтических мишеней и комбинированных подходов обещают дальнейшее улучшение результатов лечения пациентов с НФ2.

Эпидемиология

НФ2 является редким заболеванием с оценочной распространенностью от 1 на 25 000 до 1 на 33 000 новорожденных. Согласно систематическому обзору и мета-анализу 2023 года, частота рождаемости детей с НФ2 составляет приблизительно 1,08 случая на 50 000 рождений (95% ДИ: 1 на 32 829 — 1 на 65 019). В Великобритании актуальная распространенность НФ2 на 1 февраля 2023 года составила 1 на 61 332 человека, что значительно выше ранее сообщавшихся данных.

Популяционное исследование в округе Олмстед, Миннесота, за период с 1966 по 2016 год выявило возраст- и пол-стандартизированную частоту заболеваемости НФ2 в размере 0,10 случаев на 100 000 человеко-лет. Интересно отметить, что все случаи с установленной распространенностью в данном исследовании были зарегистрированы среди женщин, что привело к показателю распространенности только среди женского населения в размере 6,0 на 100 000.

НФ2 характеризуется практически полной пенетрантностью (близкой к 100%) к 60-летнему возрасту. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако примерно 50% случаев представляют собой de novo мутации. Согласно недавнему британскому исследованию, доля случаев НФ2, унаследованных от пораженного родителя, составляет только 23% в Англии, что значительно ниже традиционно цитируемого в генетическом консультировании показателя в 50%. Из установленных случаев de novo НФ2 почти половина представляла собой мозаичные формы.

Возраст манифестации НФ2 варьирует в зависимости от типа и локализации мутации. Пациенты с тяжелыми формами заболевания обычно манифестируют в более молодом возрасте, нередко в детском или подростковом периоде. Тяжелая препубертатная форма НФ2 (тип Вишарта) характеризуется ранним развитием множественных опухолей ЦНС, отличных от вестибулярных шванном, которые обычно предшествуют появлению двусторонних вестибулярных шванном на годы.

Этиология и патофизиология

НФ2 вызывается мутациями в гене NF2, расположенном на хромосоме 22q12.1-q12.2, который кодирует белок мерлин (молекулярная масса 69-70 кДа). Мерлин принадлежит к семейству белков ERM (ezrin-radixin-moesin) и является членом суперсемейства белков Band 4.1, участвующих в связи цитоскелета с клеточной мембраной.

Мерлин функционирует как супрессор опухолей через регуляцию множественных внутриклеточных сигнальных путей, включая Hippo, Wnt/β-катенин, mTOR, RTK (рецепторные тирозинкиназы), TGF-β, Notch и Hedgehog. Белок мерлин существует в двух конформационных состояниях: «закрытом» активном состоянии, которое ингибирует клеточную пролиферацию, и «открытом» неактивном состоянии. Фосфорилирование мерлина протеинкиназой А по серину-518 приводит к инактивации белка и потере его опухоль-супрессорной функции.

Механизм опухолеобразования при НФ2 следует классической модели Кнудсона «двух ударов» для генов-супрессоров опухолей. Пациенты с НФ2 наследуют одну мутантную копию гена NF2 (первый «удар»), а развитие опухоли происходит после соматической инактивации оставшегося нормального аллеля (второй «удар»). Это может происходить через точковые мутации, делеции или потерю гетерозиготности для хромосомы 22q.

Мерлин регулирует контактно-зависимое ингибирование пролиферации через модуляцию активности рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и других рецепторных тирозинкиназ. В отсутствие функционального мерлина происходит аберрантная активация множественных про-пролиферативных сигнальных каскадов, включая пути PI3K/Akt/mTOR и MAPK. Недавние исследования также выявили роль мерлина в регуляции липогенеза через контроль активности mTORC1.

Интересно отметить, что мерлин играет важную роль не только в глиальных клетках, но и в нейронах, участвуя в нейроморфогенезе, поддержании структуры аксонов и коммуникации между аксонами и шванновскими клетками. Это может объяснять развитие периферической нейропатии у 60% пациентов с НФ2, часто в отсутствие повреждающих нерв опухолей.

Клинические проявления

Клинические проявления НФ2 характеризуются выраженным фенотипическим разнообразием, зависящим от возраста манифестации, типа мутации и локализации опухолей. Наиболее частым начальным симптомом является прогрессирующая сенсоневральная тугоухость, обусловленная развитием вестибулярных шванном. Потеря слуха может быть односторонней на начальных стадиях, но в конечном счете становится двусторонней у подавляющего большинства пациентов.

Вестибулярные нарушения, включая головокружение, неустойчивость и нарушения равновесия, также являются частыми ранними симптомами. Шум в ушах (тиннитус) отмечается у многих пациентов и может предшествовать развитию клинически значимой потери слуха. По мере роста вестибулярных шванном могут развиваться симптомы компрессии ствола мозга, включая дисфагию, дизартрию, атаксию и нарушения функции черепных нервов.

Неврологические симптомы, связанные с менингиомами и другими опухолями ЦНС, могут включать головные боли, судороги, очаговые неврологические дефициты и симптомы повышенного внутричерепного давления. Спинальные опухоли (менингиомы, эпендимомы, шванномы) могут вызывать боли в спине, радикулопатию, миелопатию и нарушения функции тазовых органов.

Периферические шванномы могут проявляться пальпируемыми образованиями, болевым синдромом, парестезиями и двигательными нарушениями в зависимости от локализации и размера опухоли. Характерно, что боль при НФ2 менее выражена по сравнению с другими формами шванноматоза.

Офтальмологические проявления

Офтальмологические нарушения встречаются у 40-80% пациентов с НФ2 и часто являются первыми проявлениями заболевания, особенно у детей. Наиболее частыми глазными проявлениями являются задние субкапсулярные катаракты, которые развиваются у 60-80% пациентов с НФ2, часто в молодом возрасте.

Ретинальные аномалии включают эпиретинальные мембраны, ретинальные гамартомы, комбинированные гамартомы сетчатки и ретинального пигментного эпителия (CHRRPE), а также ретинальные пучки (retinal tufts). Ретинальные пучки могут служить высокоспецифичным маркером НФ2 с чувствительностью 43% и специфичностью 100%.

Нейро-офтальмологические проявления могут включать отек диска зрительного нерва, атрофию зрительного нерва, менингиомы оболочки зрительного нерва, глиомы зрительного нерва и нарушения глазодвигательной функции. Тяжесть офтальмологических проявлений коррелирует с генетической тяжестью заболевания, при этом пациенты с генетически тяжелыми формами имеют худший визуальный прогноз.

Кожные проявления

Кожные проявления при НФ2 встречаются значительно реже и менее выражены по сравнению с НФ1. Наиболее характерными являются НФ2-бляшки (NF2 plaques) — четко очерченные, утолщенные, пигментированные участки кожи, которые гистологически представляют собой дермальные шванномы. Кафе-о-ле пятна встречаются менее чем у 20% пациентов с НФ2 и обычно немногочисленны (менее 6 пятен).

Подкожные или кожные шванномы могут пальпироваться как небольшие, подвижные, безболезненные узелки. В отличие от НФ1, нейрофибромы при НФ2 встречаются редко.

Рентгенологические признаки

Ультразвуковое исследование имеет ограниченное применение в диагностике НФ2, поскольку основные патологические изменения локализуются интракраниально и интраспинально. Однако УЗИ может быть полезным для оценки поверхностных шванном периферических нервов, где опухоли визуализируются как гипоэхогенные образования с четкими контурами и возможным задним акустическим усилением.

Рутинные рентгенограммы черепа и позвоночника обычно неинформативны на ранних стадиях НФ2. Однако при больших опухолях могут наблюдаться вторичные костные изменения, включая расширение внутреннего слухового прохода при вестибулярных шванномах, эрозию костей основания черепа при менингиомах основания или деформацию межпозвонковых отверстий при спинальных шванномах.

Рентгенограммы позвоночника могут выявлять сколиоз, который встречается у значительной части пациентов с НФ2, особенно при наличии множественных спинальных опухолей. Кальцификация интракраниальных менингиом может быть видна на краниограммах, что может служить ключом к диагнозу НФ2.

КТ играет важную роль в выявлении кальцификации в менингиомах, которая встречается у 20-25% пациентов с НФ2. Менингиомы на КТ обычно проявляются как изо- или слабо гиперденсные образования с выраженным контрастным усилением. Характерны признаки дурального хвоста (dural tail sign) и гиперостоз прилежащей кости.

Вестибулярные шванномы на КТ могут быть изо- или гиподенсными образованиями во внутреннем слуховом проходе и мостомозжечковом углу. Контрастное усиление обычно интенсивное и относительно однородное. КТ особенно полезна для оценки костных изменений, включая расширение внутреннего слухового прохода и эрозию пирамиды височной кости.

Магнитно-резонансная томография

МРТ является золотым стандартом диагностической визуализации при НФ2, обеспечивая превосходную контрастность мягких тканей для выявления и характеристики опухолей ЦНС.

На T1-взвешенных изображениях вестибулярные шванномы обычно демонстрируют изо- или гипоинтенсивный сигнал по отношению к коре головного мозга. Менингиомы чаще изоинтенсивны по отношению к серому веществу головного мозга. Спинальные эпендимомы обычно изо- или гипоинтенсивны по отношению к спинному мозгу.

Кистозные компоненты опухолей демонстрируют гипоинтенсивный сигнал, сходный с ликвором. Геморрагические компоненты могут давать вариабельный сигнал в зависимости от стадии распада гемоглобина.

На T2-взвешенных изображениях большинство опухолей при НФ2 демонстрируют гиперинтенсивный сигнал. Вестибулярные шванномы могут быть гетерогенными с чередованием зон повышенной и пониженной интенсивности сигнала, что отражает различную клеточность и наличие кистозных изменений.

Менингиомы на T2-взвешенных изображениях могут варьировать от изо- до гиперинтенсивных, при этом менинготелиальные менингиомы обычно изоинтенсивны, а ангиоматозные — гиперинтенсивны. FLAIR-изображения особенно полезны для выявления перитуморального отека и дифференцировки опухолевой ткани от ликвора.

После внутривенного введения гадолиния большинство опухолей при НФ2 демонстрируют выраженное контрастное усиление. Вестибулярные шванномы обычно усиливаются интенсивно и относительно однородно, хотя крупные опухоли могут демонстрировать гетерогенное усиление за счет некрозов и кистозных изменений.

Менингиомы характеризуются интенсивным и чаще однородным усилением с характерным симптомом дурального хвоста — линейным усилением твердой мозговой оболочки, прилежащей к опухоли. Спинальные эпендимомы обычно демонстрируют выраженное, но может быть гетерогенное усиление.

Важно отметить, что у 17% пациентов со спинальными эпендимомами при НФ2 может наблюдаться криволинейный гипоинтенсивный сигнал на T2-взвешенных изображениях в верхних и/или нижних полюсах опухоли, что свидетельствует о краевом кровоизлиянии.

Диффузионно-взвешенная МРТ может быть полезна для дифференциальной диагностики опухолей при НФ2. Шванномы обычно демонстрируют повышенную диффузию (высокие значения ИКД) за счет их относительно низкой клеточности и наличия миксоидного матрикса. Менингиомы могут показывать вариабельные значения ИКД в зависимости от гистологического подтипа и степени злокачественности.