Несовершенный остеогенез
Клинически гетерогенное наследственное заболевание соединительной ткани, причина которой связана либо с недостаточным синтезом коллагена (его дефицитом), либо с дефектом строения (нарушением его первичной структуры).
Синонимы: несовершенное костеобразование, болезнь Лобштейна–Вролика, болезнь «хрустального человека», болезнь хрупких костей.
Эпидемиология
Частота выявления несовершенного остеогенеза при рождении — около 6–7 случаев на 100000. Однако, частота возникновения и распространенности болезни различается в зависимости от типа. Несовершенный остеогенез I и IV типа составляет половину всех случаев болезни. Для I типа встречаемость составляет 3–4, для II и III типа — 1–2 на 100000 населения. По оценке специалистов, на территории США распространенность патологии достигает 25 000–50 000 человек. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин разных расовых и этнических групп.
Тип наследования: возможны аутосомно-доминантный (I, II, IV), аутосомно-рецессивный (III, VII и VIII) типы наследования. Чаще всего возникают мутации de novo.
Этиология и патогенез
Генетическим дефектом в 90% случаях заболевания являются мутации в двух генах коллагена I типа, кодирующих — 1(COL1A1) и 2-цепи (COL1A2). Изучено более 1500 доминантных мутаций, приводящих к патологии. У некоторых пациентов не наблюдалось генетических дефектов в генах COL1A1 и COL1A2 и не отмечалось доминантного характера наследования. В 2006 г. впервые была выявлена аутосомно-рецессивная мутация, описанная у ребенка со II типом заболевания,— CRTAP-мутация. В дальнейшем обнаружено еще 14 различных мутаций, в результате чего выявлено, что заболевание развивается не только вследствие изменения строения и количественного недостатка коллагена, но также из-за сбоя его посттрансляционной модификации и последующего нарушения синтеза соединений, участвующих в процессе метаболизма костей.
Классификация
В 1979 г. была предложена классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических и рентгенологических данных 180 обследованных в Австралии пациентов. Было выделено 4 типа болезни, а в 2009 г. добавлен 5-й.
- I тип: аутосомно-доминантный тип наследования; характеризуется средней степенью тяжести заболевания, наличием у пациента голубых склер;
- II тип (перинатально-летальный; на основе рентгенологических данных выделены субтипы 2A, 2B, 2C): наблюдаются крайне тяжелые деформации и укорочения конечностей, которые можно увидеть в антенатальном периоде; часто заканчивается летальным исходом вследствие респираторных осложнений;
- III тип (прогрессивный деформирующий): характеризуется значительными деформациями костей, тяжелым сколиозом;
- IV тип: аутосомно-доминантный тип наследования; характеризуется нормальными склерами; в отличие от других типов наблюдается большая гетерогенность симптомов болезни;
- V тип: в большинстве случаев аутосомно-доминантный тип наследования, но не связанный с мутацией в генах COL1A1 и COL1A2; фенотипически отличается образованием гиперпластических костных мозолей.
Генетическая природа V типа оставалась неясной до 2012 г., когда в двух независимых публикациях была описана точечная гетерозиготная мутация в c.-14C>T в области 5’ нетранслируемого региона гена, кодирующего IFITM5 (interferon induced transmembrane protein 5), также называемый BRIL (bonerestricted ifitm-like protein), который участвует в формировании остеобластов.
Клинические проявления
Несовершенный остеогенез отличается широким спектром клинических проявлений, которые, как правило, включают в себя снижение прочности костной ткани и, соответственно, частые переломы, а также формирование вторичных многоплоскостных костных деформаций. Другие клинические симптомы, такие как низкий рост, голубые склеры, несовершенный дентиногенез и прогрессирующая потеря слуха, встречаются в зависимости от типа и степени тяжести заболевания. Некоторые симптомы с возрастом и не обнаруживаются у новорожденного или ребенка младшего возраста. После рождения переломы возникают по самым разным причинам — при пеленании, перекладывании ребенка, а у детей старшего возраста — при попытке встать на ноги, сесть и даже спонтанно. Переломы у детей с несовершенным остеогенезом чаще происходят под углом и сопровождаются такими характерными признаками, как резкая боль, отек, крепитация, что отрицательно сказывается в том числе на мотивации детей к вертикализации и ходьбе.
Характерной рентгенологической картиной для V типа несовершенного остеогенеза является образование гипертрофических костных мозолей (по типу псевдосарком) в месте переломов костей и оперативных вмешательств на костях, оссификация межкостной мембраны костей предплечья, метафизарные рентгенплотные полосы, вывих или подвывих головки лучевой кости при отсутствии изменения цвета склер и несовершенного дентиногенеза.
Дифференциальный диагноз
Характерная клиническая картина и наследственные данные позволяют поставить диагноз при рождении в подавляющем большинстве случаев.
У детей младшего возраста:
- недостаточная минерализация костей недоношенных;
- рахит;
- врожденный множественный артрогриппоз;
- синдром Брука;
- синдром остеопороза-псевдоглиомы;
- гипофосфатазия.
У детей старшего возраста:
- муколипидоз II типа;
- идиопатический ювенильный остеопороз;
- синдром Элерса–Данло;
- ятрогенные причины остеопороза.
Терапия
Медикаментозная терапия:
Ведение детей (взрослых) должно быть междисциплинарным: пациент осматривается генетиком, эндокринологом, неврологом, ортопедом, оториноларингологом (сурдологом), а также специалистами-реабилитологами.
В настоящее время не существует общепринятых методов лечения заболевания, однако главной целью является предотвращение дальнейшей потери костной ткани.
За последние 15 лет широкого применения бисфосфонатов подобная терапия стала считаться стандартом. Бисфосфонаты — средства с наиболее доказанной эффективностью, что подтверждается их включением в качестве средств первой линии в международные и национальные рекомендации и руководства по лечению остеопороза. Механизм действия бисфосфонатов можно представить следующим образом:
- физико-химическое связывание с гидроксиапатитом (неорганическая —минеральная — часть костной ткани) на резорбтивной поверхности;
- прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции;
- стимуляция образования новой кости.
Рентгенологически циклы памидроновой кислоты оставляют плотные склеротические полосы на метафизах длинных трубчатых костей, что позволяет сосчитать количество проведенных курсов лечения.
Хирургическое лечение
Основной целью хирургического вмешательства является максимально быстрая вертикализация больных после консолидации перелома, что дает детям возможность приобрести и не потерять навыки самостоятельной ходьбы. Но вертикализация возможна только в том случае, если оси конечностей правильные, иначе в 100% случаев возникают последующие переломы на вершине деформации. Среди современных способов исправления деформаций применяются интрамедуллярные телескопические стержни, которые способны обеспечить длительную профилактику патологических переломов и раннюю вертикализацию больных после операции. При переломе позвонков оптимальным методом фиксации, обеспечивающим раннюю активизацию ребенка, является задняя фиксация позвоночного столба современными металлоконструкциями.
Реабилитация
Учитывая, что эффективность лечения несовершенного остеогенеза в равной степени зависит как от своевременной диагностики и начала медикаментозного и хирургического лечения, так и от реабилитационных мероприятий, крайне важным моментом является грамотный и индивидуальный подбор восстановительной программы для каждого ребенка или взрослого.