Плеоморфная ксантоастроцитома

Плеоморфная ксантоастроцитома (pleomorphic xanthoastrocytoma, PXA) представляет собой редкое первичное новообразование центральной нервной системы, которое характеризуется относительно благоприятным клиническим течением, несмотря на существенный гистологический полиморфизм. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2021 года (WHO CNS5), ПХА классифицируется как циркумскрибированная астроцитарная опухоль и может быть отнесена ко второй или третьей степени злокачественности в зависимости от наличия признаков анаплазии. Опухоль была впервые описана Kepes и коллегами в 1979 году как морфологически отличная единица, которая несмотря на выраженный клеточный полиморфизм, демонстрирует индолентное биологическое поведение и благоприятный прогноз при адекватном хирургическом лечении. Исторически ПХА рассматривалась как особый вариант новообразований, которые ранее ошибочно классифицировались как варианты гигантоклеточной глиобластомы или «монстроклеточной саркомы» из-за экзотического внешнего вида опухолевых клеток. Однако последующие исследования с использованием иммуногистохимических методов, в частности выявление позитивности к глиальному кислому волокнистому белку (GFAP), доказали глиальное происхождение этих опухолей и установили их место в классификации первичных опухолей головного мозга.

Историческое развитие

Плеоморфная ксантоастроцитома была впервые описана в 1979 году венгерским нейропатологом József Kepes как отдельная морфологическая и клинико-патологическая сущность. Работа Kepes была прорывной, так как чётко определила группу опухолей, которые ранее часто неправильно классифицировались как варианты гигантоклеточной глиобластомы или «монстроклеточной саркомы». Внедрение иммуногистохимии, особенно выявление позитивности к GFAP, в конце 1980-х и в течение 1990-х годов критически подтвердило глиальную природу этих опухолей. Включение ПХА в классификацию ВОЗ отражает признание её уникального биологического поведения и важности её диагностики в нейроонкологической практике.

Эпидемиология

Плеоморфная ксантоастроцитома составляет менее одного процента от всех астроцитарных опухолей, что делает её редким диагнозом в нейроонкологической практике. По данным анализа данных регистра SEER в период с 1994 по 2016 год было идентифицировано 470 пациентов с гистологически подтвержденной ПХА, со средним возрастом 23 года (диапазон 14-39 лет) и практически равным распределением по полам (53% мужчин и 47% женщин). Заболевание в основном поражает детей и молодых взрослых, хотя описаны случаи у пациентов пожилого возраста. Большинство пациентов (78%) составили лица кавказского происхождения в исследованной американской популяции. Важно отметить, что подавляющее большинство ПХА являются спорадическими новообразованиями, хотя редкие случаи были описаны в связи с нейрофиброматозом первого типа (NF1).

Этиология и патофизиология

Этиология плеоморфной ксантоастроцитомы остается недостаточно изученной, однако молекулярные исследования последних двух десятилетий выявили ключевые генетические и эпигенетические alterations, которые способствуют опухолевому процессу. Наиболее значимой находкой стало обнаружение мутации BRAF V600E в 60-80% случаев ПХА, что не только способствует лучшему пониманию патофизиологии, но и открывает новые терапевтические возможности через использование специфических ингибиторов BRAF и MEK. Эта мутация приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) сигнального пути и способствует увеличению клеточной пролиферации. В случаях, где мутация BRAF V600E отсутствует (20-40% случаев), обнаружены альтернативные механизмы активации сигнального пути MAPK, включая мутации гена NF1, другие BRAF мутации, слияния генов (QKI-RAF1 и ATG7-RAF1 fusion). Наиболее частая находка после BRAF мутации — это делеция хромосом 9p (CDKN2A/B), которая обнаруживается в 94% случаев ПХА и влияет на контроль клеточного цикла через потерю функции ингибиторов цикла. TERT промоторные мутации выявлены в небольшом проценте случаев (5-10%), преимущественно в анапластических вариантах, и коррелируют с более агрессивным течением заболевания. Мутации TP53 встречаются примерно в 13% случаев классических ПХА, но значительно чаще (33%) обнаруживаются в анапластических вариантах. Напротив, мутации IDH1 и IDH2 практически не встречаются в ПХА, в отличие от диффузных глиом, что используется для их дифференциации.

Предположительно, ПХА возникает из субпиальных астроцитов, мультипотентных нейроэктодермальных клеток-предшественников или предсуществующих гамартоматозных очагов. Гистологические характеристики, включающие наличие ксантомных клеток и eosinophilic granular bodies, предполагают, что опухоль может развиваться в условиях локального воспаления или из области с предшествующим повреждением нервной ткани. Наличие переменного количества нейрональной дифференциации в некоторых случаях дополнительно подтверждает происхождение из мультипотентных предшественников. Эпигенетический анализ показал, что большинство ПХА кластеризуются с отличительным метилационным классом mcPXA, однако небольшая часть может показать метилационный профиль, сходный с ганглиоглиомой или другими типами опухолей.

Молекулярная классификация и генетика

BRAF V600E мутация, обнаруживаемая в 60-80% ПХА, является наиболее частой молекулярной находкой. Альтернативные механизмы активации MAPK пути обнаруживаются в BRAF-дикого типа опухолях. CDKN2A/B делеция встречается в 94% ПХА. TERT промоторные мутации присутствуют в небольшом проценте ПХА (5-10%) и более часто в анапластических вариантах. TP53 мутации обнаруживаются в 13% классических ПХА и в 33% анапластических ПХА. IDH1 и IDH2 мутации практически отсутствуют в ПХА. ATRX и INI-1 обычно сохранены в ПХА. DNA methylation profiling выявила, что большинство ПХА кластеризуются с отличительным метилационным классом mcPXA.

Клиническая картина

Клинические проявления плеоморфной ксантоастроцитомы тесно связаны с её поверхностным расположением в мозговом веществе с вовлечением лептоменингеса. Судорожные приступы составляют наиболее частый клинический симптом, встречаясь у 50-90% пациентов, часто с длительным анамнезом (годы) перед выявлением опухоли. Головные боли встречаются во втором по частоте случае (30-50% пациентов) и зачастую прогрессирующего характера. Психиатрические симптомы, включая тревожные расстройства, депрессию, шизофреноподобный психоз и когнитивную дисфункцию, отмечаются у 50-78% пациентов, что может привести к первоначальному неправильному диагнозу психиатрического заболевания. В зависимости от локализации опухоли возможны очаговые неврологические дефициты, включая слабость, сенсорные нарушения или нарушения речи. Жизнь пациентов обычно не угрожается самой ПХА при условии отсутствия анапластической трансформации, однако несконтролируемые судорожные приступы могут значительно влиять на качество жизни.

Рентгенологическая картина

На КТ плеоморфная ксантоастроцитома обычно проявляется как гипо- или изодензное образование, часто с гетерогенной плотностью внутри опухоли. Опухоль может демонстрировать кистозные компоненты с уровнем плотности, соответствующим спинномозговой жидкости, наряду с более плотными солидными компонентами опухоли. Характерным признаком является гомогенное или гетерогенное контрастное усиление после внутривенного введения йодированного контрастного средства.

Магнитно-резонансная томография

МРТ является основным методом диагностики и характеристики плеоморфной ксантоастроцитомы. На Т1-взвешенных изображениях без контрастного средства ПХА обычно проявляется как гипо- или изоинтенсивное образование, однако после внутривенного введения парамагнитного контрастного средства (гадолиний) отмечается гомогенное или гетерогенное контрастное усиление. На Т2-взвешенных изображениях ПХА обычно гиперинтенсивна, особенно при наличии перитуморального отёка, который часто является значительным и выраженным. FLAIR последовательность хорошо демонстрирует гиперинтенсивный опухолевый компонент и перитуморальный отёк.

Диффузно-взвешенные изображения (DWI) и карты коэффициента видимой диффузии (ADC) играют важную роль в характеристике ПХА. Для классических ПХА характерны относительно высокие значения ADC (часто выше 1000 × 10⁻⁶ мм²/с), что отражает низкую клеточность. Напротив, анапластические варианты демонстрируют более низкие значения ADC, что коррелирует с повышенной клеточностью. Минимальное значение ADC может быть полезным для дифференциации классической ПХА от анапластической ПХА, при этом более низкие значения rADCmin ассоциированы с анапластическим вариантом.

Динамическая восприимчивость (DSC) перфузионно-взвешенная визуализация показывает характерные паттерны для ПХА. Относительный церебральный объём крови (rCBV) в опухоли зависит от степени злокачественности: классические низкоградусные ПХА обычно имеют умеренно повышенные значения rCBV, в то время как анапластические варианты показывают значительно более высокие значения rCBV. Выявлены различия между BRAF V600E-мутантными и дикого типа опухолями, при этом последние демонстрируют более агрессивные радиологические особенности.

Опухоль обычно возникает в сером веществе с распространением на белое вещество и часто демонстрирует характерное вовлечение лептоменингеса. Контакт с мозговыми оболочками встречается в 50-80% случаев и является одной из отличительных особенностей ПХА. Почти всегда опухоль расположена супратенториально (98% случаев) с явным предпочтением к височным и теменным долям. Редкие инфратенториальные локализации включают средний мозжечок (менее 2% случаев), обычно с более высокой градацией и худшим прогнозом. Описаны единичные случаи ПХА спинного мозга, супраселлярной локализации и четвёртого желудочка. Инфильтративные границы, выявляемые при визуализации, ассоциированы с более высоким риском рецидива. Кистозный компонент присутствует в 20-40% случаев.

Крупное экспансивное объемное образование смешанной солидно-кистозной структуры, исходящее из правого таламуса и выбухающее кверху, полностью сдавливая (облитерируя) тело правого бокового желудочка. Правая внутренняя капсула и ножка мозга смещены по периферии образования. В белом веществе выше и латеральнее образования (в области наружной капсулы и в височно-теменной области справа) определяется патологический гиперпереинтенсивный сигнал на FLAIR, что соответствует вазогенному отеку. Кистозный компонент, расположенный сверху, имеет сложное многокамерное строение с бесчисленными мелкими кистозными полостями и перегородками, на которых определяются артефакты магнитной восприимчивости, характерные для отложений гемосидерина.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика плеоморфной ксантоастроцитомы включает несколько других супратенториальных астроцитарных и глионейрональных опухолей. Пилоцитарная астроцитома (PA) является первостепенным дифференциальным диагнозом, однако PA обычно имеет чётко выраженные границы, меньший перитуморальный отёк, чаще содержит кистозный компонент с твёрдой модульной стенкой и обычно демонстрирует более гомогенное контрастное усиление. На DWI PA обычно имеет более высокие значения ADC, чем ПХА. Эпителиоидная глиобластома (E-GBM) отличается от ПХА наличием BRAF V600E мутации, более частыми мутациями TP53 и более агрессивным клиническим течением. Ганглиоглиома (GG) может также входить в дифференциальный диагноз, особенно при наличии смешанного глионейронального происхождения, однако ганглиоглиомы обычно содержат видимые дизморфные нейроны и часто имеют кальцификацию в 50-60% случаев. Гиобластома (GBM) должна быть исключена, особенно при анапластических вариантах ПХА, однако GBM обычно встречается у пожилых пациентов, часто имеет более острое начало симптомов, обычно не имеет лептоменингеального вовлечения и часто имеет молекулярные профили, отличные от ПХА.

Связанные состояния и синдромы

Плеоморфная ксантоастроцитома редко связана с генетическими синдромами, однако наиболее значимая связь — это ассоциация с нейрофиброматозом первого типа (NF1). Описаны редкие случаи ПХА у пациентов с NF1, включая необычные локализации, такие как ПХА пинеальной области. Важным клиническим синдромом, связанным с ПХА, но не специфичным для неё, является фармакорезистентная эпилепсия. Психиатрический синдром может быть проявлением ПХА, особенно при висцеральной или лимбической локализации, и может длительное время оставаться невыявленным.

Прогноз и лечение

Прогноз плеоморфной ксантоастроцитомы существенно отличается между классическими (WHO grade II) и анапластическими (WHO grade III) вариантами. Для классических низкоградусных ПХА прогноз относительно благоприятный, с пятилетним коэффициентом прогрессирования-свободного выживания (PFS) около 75-80% и общим коэффициентом выживания (OS) на отметке 80-90%. Анапластические варианты демонстрируют значительно худший прогноз, с пятилетним PFS около 35-40% и OS около 60-70%. Средний коэффициент выживания составляет примерно 193 месяца для всех пациентов с ПХА.

Важными независимыми прогностическими факторами являются возраст пациента на момент диагностики (пациенты в возрасте 39 лет и старше имеют худший прогноз), размер опухоли (опухоли более 3 см), WHO grade, инфильтративность границ опухоли, перитуморальный отёк, наличие TERT промоторных мутаций и полнота хирургической резекции. Педиатрические пациенты демонстрируют существенно лучший прогноз по сравнению со взрослыми пациентами.

Хирургическое лечение остаётся основным вмешательством для ПХА с целью получить максимально полную резекцию с сохранением неврологической функции. Полная резекция (gross total resection, GTR) связана с значительно лучшим прогнозом и более низким риском рецидива по сравнению с субтотальной резекцией (STR). Интраоперационное использование флюоресцина показало перспективность в улучшении визуализации ПХА во время резекции. Повторная операция при рецидиве ПХА рекомендуется в случаях, где это технически осуществимо.

Адъювантная лучевая терапия обычно рекомендуется при анапластических вариантах ПХА (WHO grade III) и при наличии остаточной опухоли. Роль адъювантной лучевой терапии при полностью резецированных классических ПХА менее ясна. Стандартная доза лучевой терапии для анапластических ПХА составляет 50-54 Гр в фракциях по 1,8-2,0 Гр. Конформная лучевая терапия (CRT) или интенсивно модулированная лучевая терапия (IMRT) рекомендуются для минимизации дозы облучения окружающего нормального мозга.

Темозоломид часто используется при анапластических вариантах ПХА и остаточной опухоли после хирургического вмешательства, обычно с режимом: 75 мг/м² в день одновременно с лучевой терапией. Однако никакие крупные рандомизированные исследования не продемонстрировали явную пользу химиотерапии при ПХА. Важно отметить, что в педиатрической популяции химиотерапия была ассоциирована с худшим общим выживанием.

Молекулярно-направленная терапия, основанная на BRAF V600E мутации, представляет собой современную парадигму в лечении BRAF-мутированных ПХА. Ингибиторы BRAF, такие как вемурафениб и дабрафениб, показали впечатляющую эффективность в лечении рецидивирующих и анапластических ПХА. В исследовании с участием 5 пациентов четыре пациента показали долгосрочный контроль заболевания (21, 72, 98 и 112 месяцев соответственно). При литературном анализе 32 случаев BRAF-мутированной ПХА, леченной ингибиторами BRAF/MEK, медианное время прогрессирования составило 8,5 месяцев, а медианное выживание — 35 месяцев. Использование двойного ингибирования BRAF/MEK может преодолеть или отсрочить развитие резистентности. Дабрафениб в комбинации с траметинибом показал хорошую переносимость и эффективность, с побочными эффектами в основном 1-2 степени. Для пациентов с BRAF-дикого типа ПХА, носящих альтернативные MAPK-активирующие мутации, должны быть выполнены молекулярные исследования для определения потенциальной чувствительности к ингибиторам MEK.

Бевацизумаб (ингибитор VEGF) показал некоторую эффективность при анапластических и рецидивирующих ПХА, особенно в комбинации с ингибиторами BRAF. Иммунотерапия активно исследуется при ПХА, с высокими уровнями PD-L1 и CTLA-4, что предполагает возможный потенциал иммуноконтрольных точек.

Наблюдение и последующий мониторинг имеют важное значение для выявления ранней рецидивации. МРТ головного мозга с контрастным средством рекомендуется через 2-3 месяца после операции, а затем каждые 3-4 месяца в течение первого года. После этого интервалы могут быть увеличены в зависимости от клинического статуса.

Ключевые источники

Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2021;141(6):803‑820.
Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803‑820.
Giannini C, Paulus W, Louis DN, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: a clinicopathologic and molecular update. Brain Pathol. 2020;30(4):628‑643.
Ida CM, Rodriguez FJ, Burger PC, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: a brief review. CNS Oncol. 2019;8(3):CNS39.
Ebrahimi A, Skardelly M, Schuhmann MU, et al. Biology and grading of pleomorphic xanthoastrocytoma—what have we learned about it? Brain Pathol. 2020;30(4):653‑665.
Hong B, Schörghofer A, Preusser M, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma is a heterogeneous entity with TERT promoter mutations prognosticating shorter survival. Acta Neuropathol. 2022;143(2):271‑289.
Lu VM, Alvi MA, Goyal A, et al. Clinical features and surgical outcomes of high‑grade pleomorphic xanthoastrocytomas: a single‑center experience with a systematic review. Neurosurg Rev. 2023;46(1):47.
Karsy M, Gelbman M, Shah P, et al. Clinical, morphological, and molecular study on grade 2 and 3 pleomorphic xanthoastrocytoma. Curr Oncol. 2023;30(2):183.
Nambirajan A, Sharma MC, Garg A, et al. Pleomorphic xanthoastrocytomas of adults: MRI features, molecular markers, and clinical outcomes. J Neurooncol. 2018;139(2):333‑344.
Patibandla MR, Thotakura AK, Rammohan V, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: clinicopathological spectrum of an intriguing neoplasm. Asian J Neurosurg. 2018;13(1):83‑90.
Korshunov A, Ryzhova M, Jones DTW, et al. Aggressive behavior and anaplasia in pleomorphic xanthoastrocytoma: a plea for a revision of the current WHO classification. Acta Neuropathol. 2013;126(3):453‑464.
Kleinschmidt‑DeMasters BK, Aisner DL, Birks DK, et al. Epithelioid glioblastoma and pleomorphic xanthoastrocytoma: clinicopathologic and genetic link. Brain Pathol. 2015;25(4):389‑406.
Schindler G, Capper D, Meyer J, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma in the multiverse of epigenomics: is it time to recognize the variants? Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):76.
Ida CM, Giannini C, Rodriguez FJ, et al. Predictors of outcome in pleomorphic xanthoastrocytoma. Neurooncol Pract. 2021;8(2):222‑233.
da Silva AN, Dastur CK, Borges G, et al. Prognostic factors and therapeutic outcomes in 22 patients with pleomorphic xanthoastrocytoma. J Neurooncol. 2013;111(1):85‑92.
Prabowo AS, Iyer AM, Veersema TJ, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: favorable outcome after complete surgical resection. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70(6): 725‑728.
Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, et al. Clinicopathologic and genetic association between epithelioid glioblastoma and pleomorphic xanthoastrocytoma. Neuropathology. 2018;38(3):218‑227.
Yokota K, Gomi A, Yamada S, et al. Clinical outcome following surgical resection and radiotherapy in adult patients with pleomorphic xanthoastrocytoma as defined by DNA methylation profiling. Acta Neurochir (Wien). 2023;165(2):307‑318.
Zhang K, Ke C, Chen T, et al. Exploring prognostic factors and treatment strategies for long‑term survival in pleomorphic xanthoastrocytoma patients. Cancer Med. 2024;13(5):e6245.
Kaushal M, Bhat DI, Mahadevan A, et al. MR imaging features of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma mimicking high‑grade astrocytoma. AJNR Am J Neuroradiol. 2018;39(8):1446‑1452.
Ko CC, Chen TY, Chen JH, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma of childhood: MR imaging and diffusion MR imaging features. AJNR Am J Neuroradiol. 2014;35(11):2192‑2198.
Khashoggi K, Sahin N, Aydin S, et al. Diagnostic accuracy of diffusion‑weighted imaging for differentiation of supratentorial pilocytic astrocytoma and pleomorphic xanthoastrocytoma. Neuroradiology. 2018;60(5):501‑508.
Chatterjee D, Radotra BD, Vasishta RK, et al. Primary anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma in adults: case report and review of literature. Surg Neurol Int. 2016;7(Suppl 8):S202‑S207.