Статьяblog_wp_0620

Туберозный склероз (ТС) – генетически детерминированное заболевание, с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся полисистемным поражением нервной системы, кожи, внутренних органов, органов зрения, костной и нейроэндокринной систем, для которого характерно образование доброкачественных опухолей во всех органах и тканях человеческого тела.  Частота в популяции составляет 1:10 000 (у новорожденных — 1:6000).  Приблизительно от 10 до 30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (ТС 1-го типа, OMIM #191100), локализованном на 9 хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (ТС 2-го типа — OMIM #613254), локализованном на 16 хромосоме в районе 16p13 и кодирующим белок туберин.  Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активацией киназы mTOR.  Киназа является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Поэтому при заболевании развиваются множественные опухоли (гамартомы) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.

Поражение нервной системы доминирует в клинической картине ТС и эпилепсия отмечается у 80–92 % больных. Эпилептические приступы при туберозном склерозе часто начинаются на первом году жизни и в большинстве случаев – в первые месяцы, чаще всего в возрасте от 3 до 11 мес.  Фокальные пароксизмы предшествуют, сочетаются или эволюци­онируют в и инфантильные спазмы. Инфантильные спазмы — один из наиболее распространенных вариантов судорожных пароксизмов при туберозном склерозе на первом году жизни (встречаются у 20 – 30 % детей). В большинстве случаев инфантильные спазмы трансформируются в симптоматические парциальные эпилепсии, реже имеет место «промежуточная» трансформация в синдром Леннокса—Гасто и да­лее — в парциальные формы эпилепсий. По данным Регистра больных туберозным склерозом, который ведется в нашем институте, эпилепсия отмечалась у 344/408 пациентов (84,3%). Синдром Веста наблюдался у 74 пациентов (21,5%), у 223 пациентов (64,8%) – симптоматическая фокальная эпилепсия, синдром Леннокса Гасто – у 2 пациентов (0.5%).  Эпилепсия была фармакорезистентной у 83/344 (24,1%) пациентов. Интеллектуальные нарушения наблюдались у 152 пациентов (37,2%), умственная отсталость была констатирована у 36 (8,8%), причем тяжелой она была у 12 детей.

Многими авторами указывается на наибольший противосудорожный эффект при применении вигабатрина у детей с инфантильными спазмами. Он является препаратом первой линии при инфантильных спазмах и фокальных приступов при туберозном склерозе. Лечение препаратом эффективно у 95% детей с туберозным склерозом. Механизм, лежащий в основе этого процесса, остается по большей части неизвестным. Высокая эффективность вигабатрина при туберозном склерозе подтверждает, что эпилептогенез при данном заболевании связан с повреждением ГАМК-эргической передачи. Вигабатрин — структурный аналог тормозного нейромедиатора гамма аминомасляной кислоты (ГАМК). Он обеспечивает свое противосудорожное действие необратимым торможением фермента ГАМК-аминотрансферазы, разлагающего ГАМК. На фоне применения вигабатрина в тканях мозга и спинномозговой жидкости повышается концентрация ГАМК, что вызывает тормозной эффект. Концентрация ГАМК повышается через 2 ч после введения вигабатрина и достигает максимума через 6 – 8 ч преимущественно в передних отделах головного мозга. Препарат наряду с эверолимусом обладает m-TOR ингибируюшим эффектом. Вигабатрин в РФ не зарегистрирован, что ограничивает контингент пациентов, которые могли получить вигабатрин в стартовой терапии.  Именно поэтому по данным нашего регистра в стартовой терапии эпилепсии при ТС доминировали препараты вальпроевой кислоты – у 107 (26,2%); леветирацетам назначался 26 пациентам (6,3%); вигабатрин – 24 (5,8%); карбамазепин – 21 (5,1%); топирамат – 13(3,1%); окскарбазепин – 7 (1,7%); Примерно у половины пациентов данные по стартовой терапии отсутствовали.

Хорошо известно, что эпилепсия при ТС определяет прогноз интеллектуального развития пациентов. У пациентов с эпилепсией чаще встречается умственная отсталость (у 48 % больных), нарушения поведения, изменения в цикле «сон — бодрствование», чем у пациентов без нее. Эпилептические пароксизмы являются одной из главных причин инвалидности, обусловленной в основном нарушениями интеллекта и поведения. К факторам, определяющим резистентность к противосудорожной терапии, относят: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокую частоту приступов, изменение характера приступов с течением заболевания. Ранняя терапия парциальных приступов и патологических изменений на ЭЭГ (эпилептиформные изменения или типичная/атипич­ная гипсаритмия) вигабатрином предотвращает развитие инфантильных спазмов у детей, тем самым предотвращая и развитие эпилептической энцефалопатии. Обычно приступы развиваются вскоре после появления эпилептиформной активности, поэтому «окно», в течение которого возможно профилактическое вмешательство, небольшое. Существуют зарубежные исследования, свидетельствующие о том, что если пациенты первого года жизни, еще не страдающие эпилепсией, но уже имеющие эпилептиформные разряды на ЭЭГ, получают превентивную антиэпилептическую терапию, то это приводит к тому, что фармакорезистентная эпилепсия у детей не развивается и в дальнейшем дети не страдают умственной отсталостью. В исследование Cusmai R. и соавт. (2011) было включено 173 пациента с туберозным склерозом с началом приступов в возрасте до 12 мес., все они лечились вигабатрином и наблюдались в течение 3-х лет. Если вигабатрин назначался сразу после начала приступов, то 39% имели нормальный интеллект, 65% вышли в ремиссию по приступам, аутизм отмечался у 9 %. Если имела место задержка назначения вигабатрина, то детей с нормальным интеллектом не было, ремиссия отмечалась у 24 %, а аутизм – у 52 %.  В открытом исследовании Jóźwiak S. с соавт (2011) назначение антиэпилептических препаратов (вигабатрина) младенцам с мультифокальной активностью на ЭЭГ до начала приступов   приводило через 2 года к большому числу пациентов без эпилепсии, меньшему числу пациентов с рефрактерной эпилепсией и нуждающихся в политерапии.

Несмотря на отсутствие четкого стандарта превентивной терапии судорожных пароксизмов при ТС, многие клиницисты пишут и говорят о целесообразности профилактического лечения. В НИКИ педиатрии проведена превентивная терапия эпилепсии у 17 пациентов (9 девочек и 8 мальчиков) с туберозным склерозом в возрасте от 1 месяца до 2-х лет. Известно, что ранняя (до начала эпилептических приступов) диагностика туберозного склероза затруднена. Чаще всего заболевание можно заподозрить у детей, уже имеющих эпилепсию и пятна депигментации на коже.  В наших случаях превентивной терапии поводом для обращения к врачу служили рабдомиомы сердца (у 16 детей), и родители только одного пациента обратились по поводу пятен депигментации без рабдомиом.  У 11 детей рабдомиомы были выявлены внутриутробно, у 5 детей сразу после рождения. Назначение противосудорожной терапии проводилось, как только обнаруживалась эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). С этой целью рекомендовалось проведение рутинной ЭЭГ каждый месяц жизни пациента. К моменту начала терапии у части пациентов выявлялись не только фокальные, но и мультифокальные изменения на ЭЭГ, то есть, видимо, процесс эпилептогенеза продолжался по крайней мере   1-2 месяца. Наиболее часто эпилептиформная активность выявлялась в возрасте 3-5 месяцев.

В силу отсутствия малой доступности вигабатрина в РФ, превентивная терапия проводилась не только им, но и вальпроевой кислотой, и леветирацетамом. Выбор препарата для превентивной терапии согласовывался с родителями пациента, на назначении леветирацетама у 2-х пациентов настояли родители из-за отсутствия у препарата негативного воздействия на когнитивные функции.  1 пациент сначала по месту жительства получал карбамазепин, после консультации в НИКИ педиатрии был переведен на вальпроат.  Суточные дозы вальпроата колебались от 20 до 30 мг на кг веса, леветирацетама – 30-40 мг на кг веса. Вигабатрин назначался с 50 мг/кг в сутки и до 100 мг/кг в течение 5 дней. Доза вигабатрина корректировалась в соответствии с данными повторно проведенных электроэнцефалограмм и наличия или отсутствия нежелательных эффектов. Если эпилептиформная активность сохранялась при проведении превентивной терапии одним антиэпилептическим препаратом (АЭП), назначалась альтернативная монотерапия.

Результаты превентивной приведены в таблице 1.  Для оценки эффективности терапии учитывался факт развития эпилептических приступов (эпилепсии), характер эпилепсии и формирование в дальнейшем задержки психоречевого развития.

Препарат (число пациентов на нем)Фокальными разрядамиМультифокальными разрядамиЗамедлениемЭпилепсиейСиндромом ВестаФокальной эпилепсиейРемиссией по приступамПсиходелической задержкой
Вальпроат (n=7)21440424
Вигабатрин (n=7)42110110
Леветирацетам (n=2)11010101
Карбамазепин (n=1)10011001
Таблица 1. Превентивная терапия эпилепсии при ТС и ее исходы

 

Если оценивать эффективность превентивной терапии в целом (любым противосудорожным препаратом), то она достаточно невелика – эпилепсия все-таки развилась у 7 из 17 пациентов (41,2%). Позитивным представляется тот факт, что только у 1 пациента, получавших превентивную терапию развился синдром Веста, который, как правило, сопровождается регрессом развития ребенка. Следует отметить, что единственным препаратом, действительно предотвращавшим развитие эпилепсии и, в дальнейшем, задержки интеллектуального развития, был все тот же вигабатрин. На фоне его применения только у 1 пациента из 7 возникла фокальная эпилепсия. Но в дальнейшем психоречевом развитии ребенок не отличался от сверстников.  В противоположность вигабатрину из 7 пациентов, получавших вальпроат, 4 дали развитие эпилепсии. Все четверо имели фокальную эпилепсию с довольно частыми приступами: ежедневные приступы до 10 раз в сутки у одного ребенка; у другого сложные фокальные с вторичной генерализацией – 1 раза в месяц; у двух других – приступы в виде тонического напряжения конечностей 1-2 раза в сутки. У всех четырех пациентов сформировалась задержка психоречевого развития, и у двух – фармакорезистентность эпилепсии.

Ниже мы приводим 2 клинических примера превентивной терапии эпилепсии при ТС разными эпилептическими препаратами (вигабатрином и вальпроатом), приведшей к благополучному исходу – у пациентов не сформировалось умственной отсталости.

Клинический случай №1

Пациент Б.К., 6 лет, наблюдается в НИКИ педиатрии с 2011 года. Наследственность по туберозному склерозу не отягощена. На 38 недели гестации при ультразвуковом исследовании обнаружена рабдомиома сердца. Беременность и роды физиологичные. С рождения – множественные гипопигментные пятна.  Консультирован в НИКИ педиатрии в возрасте 1 месяца. На основании наличия двух больших критериев ТС (рабдомиом сердца и двух гипопигментных пятен в поясничной области размером более 5 мм), а также белой пряди волос в теменной области, был выставлен диагноз туберозного склероза. Диагноз впоследствии был подтвержден обнаружением мутации в гене TSC1 (с.644delCспорадический случай). При первичной консультации уже в возрасте 1 месяца   на рутинной ЭЭГ бодрствования выявлена фокальная эпилептиформная активность в правой височной области (рис 1).

image
Рисунок 1. Фрагмент рутинной ЭЭГ ребенка Б.К., 1 мес. Комплексы острая – медленная волна  в правой височной области (стрелка)

 

На МРТ головного мозга были обнаружены субэпендимальные узлы боковых желудочков размером менее 2 мм.

Эпилептические приступы у ребенка отсутствовали. Был назначен препарат вальпроевой кислоты (капли конвулекса) 150 мг/сут (30 мг/кг/сутки). При проведении ЭЭГ в динамике эпилептиформная активность не была обнаружена (исследование в дальнейшем повторялось 1 раз в 6мес), (рис 1.1).

image 1
Рисунок 1.1 Фрагмент ребенка Б.К., видео ЭЭГ мониторинг бодрствования и сна через 3 месяца после превентивного лечения  – норма

Через 3 месяца доза препарата была снижена, и она постепенно снижалась на кг веса по мере роста ребенка. Родители пациента боялись отменять препарат, поэтому терапия продолжалась низкими дозами до 4-х лет (9,3 мг на кг в сутки). В 4 года был проведен видеоЭЭГ мониторинг бодрствования и сна, который не выявил эпилептиформных разрядов.  Эпилептических приступов не было. Вальпроат был отменен. В течение 2-х лет не получает противосудорожную терапию. ЭЭГ после отмены препарата – норма. Ребенок не отстает в психоречевом развитии, не имеет черт аутизма и значимых поведенческих изменений, посещает детский сад, успешно готовится к школе.

Клинический случай №2

Пациент И.У., 4 года, наблюдается в НИКИ педиатрии с 2013 года. Наследственность по туберозному склерозу не отягощена. Беременность и роды протекали без особенностей. На 34 недели гестации при ультразвуковом исследовании обнаружены множественные опухоли сердца (рабдомиомы). Множественные гипопигментные пятна на туловище и конечностях   появились в возрасте 2-х месяцев. Диагноз туберозного склероза был выставлен на основании трех больших критериев (множественные рабдомиомы сердца, пять гипопигментных пятен на туловище и конечностях размером более 5 мм и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы на МРТ головного мозга). В 4 месяца при проведении видеоЭЭГ мониторинга дневного сна и бодрствования выявлено два фокуса эпилептиформной активности в правой височной области и левой центрально-височной области (рис 2).

image 2
Рисунок 2. Фрагмент видео ЭЭГ мониторинга дневного сна и бодрствования ребенка И.У., 4 мес. Два фокуса эпилептиформной активности в правой височной области и левой центрально-височной области (стрелка).

Был назначен вигабатрин в дозе 750 мг/сут (107 мг/кг/сутки). При проведении исследования в динамике эпилептиформная активность не обнаруживалась в течении трех лет.

image 3
Рисунок 2.2 ЭЭГ спустя 4 месяца – норма

 

В 2 года на фоне ОРВИ появились приступы в виде «замираний» от 30 сек до 1 минуты; приступы завершались глотательными движениями, без постприступной сонливости, в терапию введен леветирацетам в дозе 500 мг в сутки. Приступы постепенно прекратились.  Многократные ЭЭГ до настоящего времени – без эпилептиформной активности. Несмотря на наличие множества туберов и субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, превентивное лечение предотвратило развитие инфантильных спазмов. Эпилепсия началась после 2-х лет и не была фармакорезистентной. Приступов нет с декабря 2015 года. Динамический видеоЭЭГ мониторинг продемонстрировал нормальную ЭЭГ сна и бодрствования. Психоречевое развитие ребенка соответствует возрасту.

Данные наших предварительных исследований наглядно демонстрируют возможности и ограничения превентивной терапии эпилепсии при ТС. Очевидно, что несмотря на отсутствии регистрации вигабатрина в РФ, именно этот препарат является в данной ситуации оптимальным, и он не подлежит замене другими противосудорожными препаратами. Многое в превентивной терапии эпилепсии при ТС остается пока неясным. Например, не известно, как долго она должна продолжаться, учитывая возможное развитие концентрического сужения полей зрения у пациента как побочный эффект вигабатрина.

Выводы:

  1. Превентивная терапия является наиболее эффективным методом лечения эпилепсии при туберозном склерозе. Она предотвращает развитие тяжелых форм эпилепсии и нарушений интеллектуальных функций у детей.
  2. Показанием к превентивному назначению противосудорожной терапии является наличие эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме у ребенка с верифицированным диагнозом туберозного склероза.
  3. В превентивной терапии эпилепсии при ТС должен использоваться вигабатрин, применение других препаратов мало эффективно.

АВТОР: Григорьева Антонина Васильевна
 Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!