Туберозный склероз (ТС) – генетически детерминированное заболевание, с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся полисистемным поражением нервной системы, кожи, внутренних органов, органов зрения, костной и нейроэндокринной систем, для которого характерно образование доброкачественных опухолей во всех органах и тканях человеческого тела.  Частота в популяции составляет 1:10 000 (у новорожденных — 1:6000).  Приблизительно от 10 до 30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (ТС 1-го типа, OMIM #191100), локализованном на 9 хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (ТС 2-го типа — OMIM #613254), локализованном на 16 хромосоме в районе 16p13 и кодирующим белок туберин.  Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активацией киназы mTOR.  Киназа является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Поэтому при заболевании развиваются множественные опухоли (гамартомы) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.

Поражение нервной системы доминирует в клинической картине ТС и эпилепсия отмечается у 80–92 % больных. Эпилептические приступы при туберозном склерозе часто начинаются на первом году жизни и в большинстве случаев – в первые месяцы, чаще всего в возрасте от 3 до 11 мес.  Фокальные пароксизмы предшествуют, сочетаются или эволюци­онируют в и инфантильные спазмы. Инфантильные спазмы — один из наиболее распространенных вариантов судорожных пароксизмов при туберозном склерозе на первом году жизни (встречаются у 20 – 30 % детей). В большинстве случаев инфантильные спазмы трансформируются в симптоматические парциальные эпилепсии, реже имеет место «промежуточная» трансформация в синдром Леннокса—Гасто и да­лее — в парциальные формы эпилепсий. По данным Регистра больных туберозным склерозом, который ведется в нашем институте, эпилепсия отмечалась у 344/408 пациентов (84,3%). Синдром Веста наблюдался у 74 пациентов (21,5%), у 223 пациентов (64,8%) – симптоматическая фокальная эпилепсия, синдром Леннокса Гасто – у 2 пациентов (0.5%).  Эпилепсия была фармакорезистентной у 83/344 (24,1%) пациентов. Интеллектуальные нарушения наблюдались у 152 пациентов (37,2%), умственная отсталость была констатирована у 36 (8,8%), причем тяжелой она была у 12 детей.

Многими авторами указывается на наибольший противосудорожный эффект при применении вигабатрина у детей с инфантильными спазмами. Он является препаратом первой линии при инфантильных спазмах и фокальных приступов при туберозном склерозе. Лечение препаратом эффективно у 95% детей с туберозным склерозом. Механизм, лежащий в основе этого процесса, остается по большей части неизвестным. Высокая эффективность вигабатрина при туберозном склерозе подтверждает, что эпилептогенез при данном заболевании связан с повреждением ГАМК-эргической передачи. Вигабатрин — структурный аналог тормозного нейромедиатора гамма аминомасляной кислоты (ГАМК). Он обеспечивает свое противосудорожное действие необратимым торможением фермента ГАМК-аминотрансферазы, разлагающего ГАМК. На фоне применения вигабатрина в тканях мозга и спинномозговой жидкости повышается концентрация ГАМК, что вызывает тормозной эффект. Концентрация ГАМК повышается через 2 ч после введения вигабатрина и достигает максимума через 6 – 8 ч преимущественно в передних отделах головного мозга. Препарат наряду с эверолимусом обладает m-TOR ингибируюшим эффектом. Вигабатрин в РФ не зарегистрирован, что ограничивает контингент пациентов, которые могли получить вигабатрин в стартовой терапии.  Именно поэтому по данным нашего регистра в стартовой терапии эпилепсии при ТС доминировали препараты вальпроевой кислоты – у 107 (26,2%); леветирацетам назначался 26 пациентам (6,3%); вигабатрин – 24 (5,8%); карбамазепин – 21 (5,1%); топирамат – 13(3,1%); окскарбазепин – 7 (1,7%); Примерно у половины пациентов данные по стартовой терапии отсутствовали.

Хорошо известно, что эпилепсия при ТС определяет прогноз интеллектуального развития пациентов. У пациентов с эпилепсией чаще встречается умственная отсталость (у 48 % больных), нарушения поведения, изменения в цикле «сон — бодрствование», чем у пациентов без нее. Эпилептические пароксизмы являются одной из главных причин инвалидности, обусловленной в основном нарушениями интеллекта и поведения. К факторам, определяющим резистентность к противосудорожной терапии, относят: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокую частоту приступов, изменение характера приступов с течением заболевания. Ранняя терапия парциальных приступов и патологических изменений на ЭЭГ (эпилептиформные изменения или типичная/атипич­ная гипсаритмия) вигабатрином предотвращает развитие инфантильных спазмов у детей, тем самым предотвращая и развитие эпилептической энцефалопатии. Обычно приступы развиваются вскоре после появления эпилептиформной активности, поэтому «окно», в течение которого возможно профилактическое вмешательство, небольшое. Существуют зарубежные исследования, свидетельствующие о том, что если пациенты первого года жизни, еще не страдающие эпилепсией, но уже имеющие эпилептиформные разряды на ЭЭГ, получают превентивную антиэпилептическую терапию, то это приводит к тому, что фармакорезистентная эпилепсия у детей не развивается и в дальнейшем дети не страдают умственной отсталостью. В исследование Cusmai R. и соавт. (2011) было включено 173 пациента с туберозным склерозом с началом приступов в возрасте до 12 мес., все они лечились вигабатрином и наблюдались в течение 3-х лет. Если вигабатрин назначался сразу после начала приступов, то 39% имели нормальный интеллект, 65% вышли в ремиссию по приступам, аутизм отмечался у 9 %. Если имела место задержка назначения вигабатрина, то детей с нормальным интеллектом не было, ремиссия отмечалась у 24 %, а аутизм – у 52 %.  В открытом исследовании Jóźwiak S. с соавт (2011) назначение антиэпилептических препаратов (вигабатрина) младенцам с мультифокальной активностью на ЭЭГ до начала приступов   приводило через 2 года к большому числу пациентов без эпилепсии, меньшему числу пациентов с рефрактерной эпилепсией и нуждающихся в политерапии.

Несмотря на отсутствие четкого стандарта превентивной терапии судорожных пароксизмов при ТС, многие клиницисты пишут и говорят о целесообразности профилактического лечения. В НИКИ педиатрии проведена превентивная терапия эпилепсии у 17 пациентов (9 девочек и 8 мальчиков) с туберозным склерозом в возрасте от 1 месяца до 2-х лет. Известно, что ранняя (до начала эпилептических приступов) диагностика туберозного склероза затруднена. Чаще всего заболевание можно заподозрить у детей, уже имеющих эпилепсию и пятна депигментации на коже.  В наших случаях превентивной терапии поводом для обращения к врачу служили рабдомиомы сердца (у 16 детей), и родители только одного пациента обратились по поводу пятен депигментации без рабдомиом.  У 11 детей рабдомиомы были выявлены внутриутробно, у 5 детей сразу после рождения. Назначение противосудорожной терапии проводилось, как только обнаруживалась эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). С этой целью рекомендовалось проведение рутинной ЭЭГ каждый месяц жизни пациента. К моменту начала терапии у части пациентов выявлялись не только фокальные, но и мультифокальные изменения на ЭЭГ, то есть, видимо, процесс эпилептогенеза продолжался по крайней мере   1-2 месяца. Наиболее часто эпилептиформная активность выявлялась в возрасте 3-5 месяцев.

В силу отсутствия малой доступности вигабатрина в РФ, превентивная терапия проводилась не только им, но и вальпроевой кислотой, и леветирацетамом. Выбор препарата для превентивной терапии согласовывался с родителями пациента, на назначении леветирацетама у 2-х пациентов настояли родители из-за отсутствия у препарата негативного воздействия на когнитивные функции.  1 пациент сначала по месту жительства получал карбамазепин, после консультации в НИКИ педиатрии был переведен на вальпроат.  Суточные дозы вальпроата колебались от 20 до 30 мг на кг веса, леветирацетама – 30-40 мг на кг веса. Вигабатрин назначался с 50 мг/кг в сутки и до 100 мг/кг в течение 5 дней. Доза вигабатрина корректировалась в соответствии с данными повторно проведенных электроэнцефалограмм и наличия или отсутствия нежелательных эффектов. Если эпилептиформная активность сохранялась при проведении превентивной терапии одним антиэпилептическим препаратом (АЭП), назначалась альтернативная монотерапия.

Результаты превентивной приведены в таблице 1.  Для оценки эффективности терапии учитывался факт развития эпилептических приступов (эпилепсии), характер эпилепсии и формирование в дальнейшем задержки психоречевого развития.