Миопатия GNE, ранее известная как наследственная миопатия с включениями (HIBM) или миопатия Нонака, представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание мышц, характеризующееся прогрессирующей атрофией скелетных мышц. Её распространённость оценивается в диапазоне от 1 до 9 на 1 000 000 населения. Миопатия GNE вызывается мутациями в гене GNE, который кодирует лимитирующий скорость фермент синтеза сиаловой кислоты. Патофизиология заболевания до конца не изучена, но предполагается, что гипосиалитирование гликозанов мышц играет важную роль.

Типичным проявлением является двусторонний парез стопы, вызванный слабостью мышц передней большеберцовой мышцы, с началом в раннем взрослом возрасте. Заболевание медленно прогрессирует в течение следующих десятилетий, затрагивая скелетные мышцы по всему телу, при этом квадрицепсы относительно сохраняются до поздних стадий заболевания. Диагноз миопатии GNE следует рассматривать у молодых взрослых с двусторонним парезом стопы.

Гистопатологические изменения на биопсиях мышц включают вариации размера волокон, атрофичные волокна, отсутствие воспаления и характерные «окаймлённые» вакуоли при окрашивании модифицированным трихромом Гомори. Подтверждением диагноза является наличие патогенных (в основном миссенс) мутаций в обеих аллелях гена GNE.

Несмотря на то, что для этого заболевания нет одобренной терапии, проводятся преклинические и клинические исследования нескольких потенциальных методов лечения, включая замещение субстрата и стратегии на основе генной терапии. Однако разработка терапии для миопатии GNE осложняется рядом факторов, таких как редкая распространённость заболевания, ограниченные преклинические модели, отсутствие надёжных биомаркеров и медленное течение заболевания.

Введение

Миопатия GNE (OMIM 605820) — это редкое генетическое заболевание мышц, характеризующееся прогрессирующей атрофией скелетных мышц, вызванной мутациями в гене GNE, который кодирует двухфункциональный фермент UDP-N-ацетилглюкозамин 2-эпимераза/N-ацетилманнозаминкиназа (EC:3.2.1.183, EC:2.7.1.60). Этот фермент является лимитирующим в биосинтезе сиаловой кислоты.

Миопатия GNE впервые была описана Нонака и др. в Японии, а также Аргов и Яром в Израиле. Первоначально заболевание называлось дистальной миопатией с окаймлёнными вакуолями (DMRV), а затем было переименовано в наследственную миопатию с включениями (HIBM). В 2001 и 2002 годах было установлено, что мутации в гене GNE являются причиной HIBM и DMRV, что подтвердило моногенную природу заболевания и объединило различные исторические названия в одно — миопатия GNE.

Клинические проявления миопатии GNE

Пациенты с миопатией GNE обычно обращаются за медицинской помощью в возрасте от 20 до 40 лет с симптомами слабости передней большеберцовой мышцы, такими как запинание, нарушение походки, невозможность поднять носки или парез стопы. Заболевание медленно прогрессирует, и обычно требуется несколько десятилетий для перехода от начальных стадий к поздним.

Заболевание начинается с дистальных мышц нижних конечностей, затем затрагивает мышцы бедра, при этом квадрицепсы относительно сохраняются до поздних стадий. Походка становится всё более нарушенной, что приводит к увеличению риска падений и снижению равновесия. Пациенты могут использовать вспомогательные устройства, такие как ортезы голеностопного сустава, трости или ходунки. Ожидается, что пациенты начнут использовать инвалидные коляски примерно через 10–20 лет после начала симптомов. Мышцы верхних конечностей затрагиваются через 5–10 лет после начала симптомов, и их поражение не обязательно следует за дистально-проксимальной прогрессией, наблюдаемой в нижних конечностях. В поздних стадиях заболевания могут быть затронуты мышцы шеи. В конечном итоге прогрессирование заболевания может привести к полной потере функциональности скелетных мышц и зависимости от ухода за собой. Заболевание не затрагивает глотание или лицевые мышцы и не нарушает когнитивные функции.

Этиология миопатии GNE

Ген GNE кодирует двухфункциональный фермент UDP-N-ацетилглюкозамин 2-эпимераза/N-ацетилманнозаминкиназа (GNE), который является лимитирующим ферментом в биосинтезе сиаловой кислоты. Фермент GNE играет ключевую роль в регуляции сиалитирования на клеточной поверхности. В миопатии GNE снижение активности GNE приводит к гипосиалитированию гликозанов мышц, что, как полагают, лежит в основе патофизиологии заболевания.

Диагностика

Диагноз миопатии GNE должен быть рассмотрен у пациентов, обращающихся в раннем взрослом возрасте с двусторонним парезом стопы. В настоящее время диагноз основывается на клинических и гистопатологических данных, а также подтверждается идентификацией двухаллельных мутаций в гене GNE.

Потенциальные терапии

На сегодняшний день не существует одобренного лечения для миопатии GNE. Однако понимание основного дефекта в патогенезе заболевания позволило разработать целевые терапевтические стратегии, включая замещение субстратов биосинтеза сиаловой кислоты (терапии, увеличивающие сиалитирование) и генную терапию.

Будущие вызовы и подходы

Почти через 20 лет после идентификации молекулярной причины заболевания, до сих пор нет одобренного лечения для миопатии GNE, и многие аспекты патофизиологии остаются неясными. По мере углубления нашего понимания заболевания продолжают разрабатываться новые диагностические инструменты, биомаркеры и терапевтические стратегии.

Диагностика миопатии GNE остаётся сложной, но усилия по повышению осведомлённости и выявлению биомаркеров помогут в идентификации пациентов. В последнее время большинство пациентов выявляются благодаря генетическому тестированию, и на сегодняшний день сообщается о более чем 250 мутациях гена GNE, некоторые из которых имеют неизвестное значение. Это создаёт новый вызов в определении патогенности новых мутаций, чтобы гарантировать, что пациенты получат правильный диагноз.

Для определения патогенности новых мутаций необходимо разработать специфические тесты, такие как доступный ферментативный анализ для GNE, создание функциональных антител к GNE или другие клеточные анализы, которые оценивают сиалитирование или взаимодействия GNE.

Два доступных модели мышей с миопатией GNE помогли понять механизмы заболевания и идентифицировать потенциальные терапии. Однако эти преклинические модели имеют ограничения, как и в случае с другими моделями для метаболических заболеваний человека. Создание лучших моделей мышей для миопатии GNE будет бесценным инструментом для будущих исследований.

Различия в возрасте начала заболевания и его тяжести среди пациентов с одинаковыми мутациями GNE, а также даже среди поражённых сибсов, возможно, связаны с модификаторами заболевания. Такие модификаторы можно исследовать с помощью крупных когортных исследований с использованием методов анализа данных, таких как полногеномное секвенирование, метаболомика, протеомика, эпигенетика или анализ РНК.

Исследования по замещению субстратов продолжаются, но прекращение клинической программы для Ace-ER поставило под сомнение их эффективность. Однако значительная часть клинических испытаний терпит неудачу на этапах разработки лекарств из-за неправильного дизайна исследования или выбора конечных точек. К сожалению, это приводит к тому, что потенциальные терапии отбрасываются без надлежащего понимания их эффективности. Дизайн клинических испытаний можно улучшить, чтобы более уверенно определить эффект лечения, основываясь на детальном понимании заболевания. В случае миопатии GNE ограниченные знания о естественной истории болезни, малое количество пациентов и медленное прогрессирование заболевания создают сложную задачу для разработки клинических испытаний, способных уверенно определить эффект лечения. Для информирования дизайна и выбора конечных точек клинических испытаний в миопатии GNE необходимы лучшее понимание прогрессирования заболевания и более чувствительные конечные точки.

Генные и клеточные терапевтические подходы являются многообещающими, но их следует дополнительно исследовать в преклинических моделях, чтобы определить успешные подходы, которые безопасны, доставляются осуществимо, обеспечивают надлежащее экспрессию гена и выживаемость клеток в поражённых скелетных мышцах миопатии GNE.