Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД, MLD; код по МКБ-10 E75.2) — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью фермента арилсульфатазы А (ARSA, цереброзидсульфатаза, КФ 3.1.6.8), что приводит к прогрессирующему накоплению сульфатидов (3-О-сульфогалактозилцерамидов) в центральной и периферической нервной системе, а также во внутренних органах [1, 2]. Заболевание характеризуется прогрессирующей демиелинизацией, нейровоспалением и гибелью нейронов, что клинически проявляется нарастающим неврологическим дефицитом, деменцией, спастическим тетрапарезом, мозжечковой атаксией, периферической нейропатией и психиатрическими нарушениями [1, 3].

Синонимы заболевания, встречающиеся в литературе, включают следующие термины: болезнь накопления сульфатидов, арилсульфатазная недостаточность, сульфатидный липидоз, диффузный церебральный склероз Шольца–Гринфилда, метахроматическая лейкоэнцефалопатия. Термин «метахроматическая» отражает характерную цитохимическую особенность заболевания: накопленные в тканях сульфатиды при окрашивании толуидиновым синим или крезиловым фиолетовым приобретают не свойственный нормальным миелиновым липидам желто-коричневый (бурый) цвет вместо ожидаемого сине-фиолетового — то есть изменяют (мета) цвет красителя [1, 4].

МЛД относится к группе лейкодистрофий — гетерогенных заболеваний, характеризующихся первичным поражением белого вещества головного и спинного мозга. На сегодняшний день описано более 60 различных лейкодистрофий, и МЛД входит в число наиболее распространенных из них, наряду с Х-сцепленной адренолейкодистрофией и болезнью Краббе [1, 5].

Исторические аспекты и эпонимы

Метахроматическая лейкодистрофия была впервые описана в 1910 году немецким неврологом и психиатром Алоисом Альцгеймером, который выявил у двух пациентов диффузный склероз белого вещества головного мозга с характерными «зернистыми клетками» и метахроматическими включениями [1, 4]. Долгое время заболевание описывалось под разными названиями: «диффузный склероз» (diffuse sclerosis), «церебральная лейкодистрофия», «семейный диффузный склероз» [4].

В 1925 году датский невролог Карл Томсен ввёл термин «leucodystrophia cerebri progressiva hereditaria», а в 1930 году Эйнарсон и Неель (Einarson, Neel) из Дании впервые применили термин «метахроматическая лейкодистрофия» и подробно описали гистологическую картину с накоплением метахроматических включений в макрофагах, нейронах и глии [4].

В 1958 году Дж. Ф. Куртиус (J. F. Curtius) и независимо от него в 1960 году Х. Я. Хуго (H. J. Hugo) установили наследственный характер заболевания и предположили аутосомно-рецессивный тип наследования [1, 4].

Эпидемиология

Частота МЛД в общей популяции оценивается приблизительно в 1 случай на 40 000–100 000 живорождений, что делает её одной из наиболее распространённых лейкодистрофий [1, 6]. По данным систематического обзора Gieselmann и Krägeloh-Mann (2019), заболеваемость варьирует в зависимости от географического региона и этнической принадлежности исследуемых групп: в большинстве европейских стран этот показатель составляет 1:50 000–1:100 000, тогда как в отдельных изолированных популяциях (например, среди евреев-ашкеназов, в некоторых районах Норвегии) частота заболевания может быть существенно выше вследствие эффекта основателя [1, 6, 7].

Частота носительства патогенных вариантов в гене *ARSA* в общей популяции оценивается приблизительно в 1:100, что указывает на относительно высокую распространённость гетерозиготного носительства [1, 6]. Следует, однако, учитывать, что около 7–15% общей популяции являются гомозиготами или сложными гетерозиготами по полиморфному варианту *ARSA* с пониженной ферментативной активностью, так называемому «псевдодефицитному» аллелю (pseudodeficiency allele), который не приводит к клиническому заболеванию, но может затруднять биохимическую диагностику МЛД [1, 8].

МЛД поражает лиц обоих полов в равной степени, что соответствует аутосомно-рецессивному типу наследования [1, 3]. Клинически выделяют три основные формы заболевания в зависимости от возраста манифестации:

Поздняя инфантильная форма (late infantile MLD):** манифестация в возрасте от 1 до 2,5 лет; составляет около 50–60% всех случаев МЛД; характеризуется наиболее быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом [1, 3, 9].
Ювенильная форма (juvenile MLD):** подразделяется на раннюю ювенильную (3–6 лет) и позднюю ювенильную (7–16 лет); на её долю приходится приблизительно 20–30% случаев [1, 3, 9].
Взрослая форма (adult MLD):** манифестация в возрасте старше 16 лет, часто на третьем–пятом десятилетии жизни; составляет 15–20% случаев и отличается более медленным прогрессированием [1, 3, 9, 10].

В редких случаях наблюдается врождённая (конгенитальная) форма МЛД, проявляющаяся в неонатальном периоде тяжёлой энцефалопатией и заканчивающаяся летально в течение первых месяцев жизни [11].

Этиология и патофизиология

МЛД обусловлена мутациями в гене *ARSA* (кодирующем фермент арилсульфатазу А), расположенном на длинном плече хромосомы 22 (22q13.33). Ген ARSA состоит из 8 экзонов и кодирует полипептид из 507 аминокислотных остатков, который после посттрансляционной модификации формирует зрелый лизосомный гликопротеин [1, 12]. К настоящему времени описано более 200 различных патогенных вариантов в гене ARSA, среди которых наиболее распространёнными являются миссенс-мутации, нонсенс-мутации, мутации сайтов сплайсинга, небольшие делеции и инсерции [1, 12, 13].

В отличие от многих других наследственных заболеваний, чёткой корреляции «генотип–фенотип» для МЛД не установлено в полной мере, однако общая закономерность прослеживается: два тяжёлых аллеля (со сдвигом рамки считывания, нонсенс-мутации, крупные делеции) ассоциируются преимущественно с поздней инфантильной формой, тогда как наличие хотя бы одного гипоморфного аллеля (с остаточной активностью фермента) приводит к ювенильной или взрослой форме заболевания [1, 9, 12, 14]. Полиморфизм *ARSA* с пониженной ферментативной активностью (псевдодефицитный аллель, чаще всего — комбинация вариантов c.1049A>G и c.*96A>G) при гомозиготном или сложном гетерозиготном носительстве не вызывает заболевания, но создаёт диагностические трудности [1, 8].

Отдельно выделяют так называемый «вариант MLD» или MLD-подобное заболевание, обусловленное мутациями в гене PSAP (локус 10q22.1), кодирующем сапозины — небольшие термостабильные белки-активаторы лизосомных ферментов. В частности, недостаточность сапозина В (saposin B) приводит к клинической и нейровизуализационной картине, не отличимой от классической МЛД, несмотря на нормальную активность арилсульфатазы А in vitro [1, 15, 16]. Следует также упомянуть множественную сульфатазную недостаточность (multiple sulfatase deficiency, MSD) — крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором дефицит фермента формилглицин-генерирующего фермента (FGE, кодируемого геном *SUMF1*) приводит к нарушению посттрансляционной активации всех сульфатаз, в том числе арилсульфатазы А, и формирует фенотип, сочетающий признаки МЛД и мукополисахаридозов [1, 17].

Арилсульфатаза А относится к семейству сульфатаз и катализирует гидролиз сульфоэфирной связи в сульфатидах — основном сульфатированном липиде миелина, составляющем приблизительно 4–6% всех миелиновых липидов центральной нервной системы [1, 4]. Субстратом ARSA является 3-О-сульфогалактозилцерамид (сульфатид), который в норме расщепляется на галактозилцерамид (цереброзид) и сульфат [1, 4, 12].

При недостаточности фермента происходит прогрессирующее накопление сульфатидов преимущественно в лизосомах олигодендроцитов (клеток, формирующих миелин в ЦНС), шванновских клеток (миелинизация периферических нервов), а также в нейронах, макрофагах, клетках почечных канальцев и желчевыводящих путей [1, 4, 18]. Накопление сульфатидов в олигодендроцитах приводит к разрушению миелиновой оболочки (демиелинизации), глиозу, нейровоспалению и в конечном итоге — к аксональной дегенерации и гибели нейронов [1, 4, 18, 19]. Экспериментальные данные Eckhardt и соавторов (2007) показали, что накопление сульфатидов в нейронах само по себе вызывает гипервозбудимость мембран и аксональную дегенерацию, что указывает на нейрональный компонент патогенеза, не ограничивающийся демиелинизацией [19].

Важную роль в патогенезе МЛД играет активация микроглии и астроцитов, что формирует хронический нейровоспалительный каскад с высвобождением провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6), активных форм кислорода и матриксных металлопротеиназ [1, 4]. Нейровоспаление вносит существенный вклад в прогрессирование нейродегенерации и, возможно, объясняет феномен «острого» нарастания неврологической симптоматики на определённых этапах болезни.

На молекулярном уровне сульфатиды способны непосредственно взаимодействовать с ионными каналами (в частности, с потенциал-зависимыми натриевыми и калиевыми каналами), модулируя их активность, что может лежать в основе наблюдаемых у пациентов эпилептических приступов и моторных нарушений [19].

При патоморфологическом исследовании выявляется диффузная симметричная демиелинизация белого вещества полушарий большого мозга, мозжечка и ствола мозга с формированием обширных зон глиоза и вакуолизации [1, 4]. В раннюю стадию заболевания определяется выраженное накопление сульфатидов в макрофагах и микроглии, в дальнейшем — распад миелиновых оболочек с формированием «зернистых» и «глобулярных» включений, видимых при окрашивании толуидиновым синим или крезиловым фиолетовым (собственно «метахромазия») [1, 4, 18]. Характерно наличие периваскулярных скоплений сульфатид-содержащих макрофагов, которые в острую стадию формируют периваскулярные «муфты». В позднюю (хроническую) стадию преобладают выраженная атрофия белого вещества, вторичное расширение желудочковой системы и кортикальных борозд, а также аксональная дегенерация [1, 4, 18].

Периферические нервы также вовлечены в патологический процесс: определяется сегментарная демиелинизация и ремиелинизация, аксональная дегенерация, накопление сульфатидов в шванновских клетках и макрофагах [1, 4, 20]. Эти изменения обусловливают клинику периферической нейропатии (снижение скорости проведения по нервам, дистальная мышечная слабость, вегетативные расстройства).

Клиническая картина

Клинические проявления МЛД значительно варьируют в зависимости от формы заболевания (возраста манифестации), что отражает различия в остаточной активности фермента и, соответственно, скорости накопления сульфатидов [1, 3, 9]. Тем не менее, для всех форм МЛД характерна прогрессирующая демиелинизация, приводящая к формированию центрального и периферического нейрологического дефицита, когнитивных и поведенческих нарушений.

Поздняя инфантильная МЛД — наиболее частая и наиболее тяжёлая форма заболевания. Манифестация приходится на возраст от 1 до 2,5 лет, когда ребёнок, как правило, уже овладел базовыми моторными навыками (сидение, ходьба) [1, 3, 9, 21]. Первыми симптомами обычно являются:

— Неустойчивость походки, частые падения, атаксия туловища и конечностей;
— Мышечная гипотония, сменяющаяся в последующем спастичностью;
— Утрата приобретённых моторных навыков (регресс);
— Задержка или регресс речевого развития;
— Поведенческие изменения (раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушения сна).

В течение 6–12 месяцев от момента манифестации формируется выраженный спастический тетрапарез, утрачивается способность к самостоятельному передвижению, нарастают бульбарные расстройства (дисфагия, дизартрия), присоединяются эпилептические приступы (у 25–50% пациентов) [1, 9, 21]. К 3–4 годам, как правило, развивается декортикационная или децеребрационная ригидность, утрачивается контакт с окружающими, развивается слепота вследствие атрофии зрительных нервов. Смерть обычно наступает в возрасте 5–8 лет от интеркуррентных инфекций (пневмония, аспирация) или нейрогенных осложнений [1, 9, 21].

Ювенильная МЛД подразделяется на раннюю ювенильную (3–6 лет) и позднюю ювенильную (7–16 лет). Ранняя ювенильная форма по своим клиническим характеристикам занимает промежуточное положение между поздней инфантильной и поздней ювенильной формами: манифестирует с моторного регресса (атаксия, спастичность), однако прогрессирование происходит медленнее, и пациенты нередко сохраняют способность к самостоятельному передвижению в течение нескольких лет от дебюта [1, 3, 9, 21].

Поздняя ювенильная и особенно взрослая формы МЛД характеризуются иным профилем манифестации: на первый план часто выходят когнитивные нарушения, расстройства поведения, эмоциональная лабильность, снижение успеваемости или работоспособности, что нередко приводит к ошибочной диагностике психиатрических заболеваний (шизофрения, депрессия, расстройства аутистического спектра) [1, 10, 22]. Моторные симптомы (спастичность, атаксия) присоединяются позднее, обычно через 1–3 года от манифестации. Характерно также наличие периферической нейропатии (дистальные парестезии, снижение чувствительности, дистальная мышечная слабость), которая может быть одним из ранних признаков болезни [1, 10, 20, 22].

Взрослая МЛД (манифестация в возрасте старше 16 лет) составляет около 15–20% всех случаев заболевания и отличается наибольшим клиническим полиморфизмом [1, 10, 22, 23]. Клиническая картина может напоминать рассеянный склероз, болезнь мотонейрона, первичный паркинсонизм, спиноцеребеллярную дегенерацию или деменцию. По данным Rauschka и соавторов (2006), среди 20 пациентов со взрослой формой МЛД наиболее частыми первыми симптомами были:

— Когнитивное снижение (65%);
— Поведенческие и психиатрические нарушения (45%);
— Моторные расстройства (40%);
— Периферическая нейропатия (25%).

Течение взрослой МЛД медленно прогрессирующее: от момента манифестации до тяжёлой инвалидизации обычно проходит 10–20 лет, хотя описаны случаи относительно стабильного состояния на протяжении многих лет [1, 10, 22, 23]. Средняя продолжительность жизни при взрослой форме составляет 20–30 лет от момента постановки диагноза, хотя этот показатель сильно варьирует.

Рентгенологические признаки

Ультразвуковое исследование (УЗИ) головного мозга через открытый родничок у новорождённых и детей первого года жизни не является методом выбора в диагностике МЛД, поскольку заболевание в этом возрасте, как правило, ещё не манифестирует (кроме врождённых форм). Тем не менее, в отдельных случаях УЗИ может выявить повышение эхогенности перивентрикулярного и субкортикального белого вещества, что является неспецифическим признаком лейкопатии [25].

В последние годы появились экспериментальные работы по применению магнитно-резонансной томографии с высоким разрешением и фокусированного ультразвука для оценки локальной доставки терапевтических препаратов в центральную нервную систему пациентов с лейкодистрофиями, однако эти методики пока остаются на стадии доклинических и ранних клинических исследований и не вошли в рутинную практику [1].

Обзорная рентгенография черепа и рентгенологические методы исследования в диагностике МЛД имеют крайне ограниченное значение. Косвенные рентгенологические признаки, которые могут быть выявлены в позднюю стадию заболевания, включают:

КТ головного мозга позволяет визуализировать поздние стадии МЛД, однако по чувствительности и специфичности существенно уступает МРТ. Основные КТ-признаки МЛД включают [25, 26, 27]:

— Симметричное снижение плотности (гиподенсию) белого вещества полушарий большого мозга, преимущественно в перивентрикулярной и центральной зонах; значения плотности белого вещества могут быть приближены к таковым для серого вещества или даже цереброспинальной жидкости в далеко зашедших случаях;
— Сглаживание границы между серым и белым веществом (исчезновение нормальной дифференцировки);
— Расширение желудочковой системы и субарахноидальных пространств в позднюю стадию (атрофия);
— Отсутствие значимого контрастного усиления в зонах демиелинизации (за исключением редких случаев с выраженным активным воспалением на границе демьелинизирующей и нормальной ткани) [27].

КТ не позволяет выявить ранние изменения МЛД, особенно в случаях с поражением периферических отделов белого вещества, мозжечка или ствола мозга, поэтому КТ в настоящее время рассматривается как вспомогательный метод, применяемый при невозможности проведения МРТ или для исключения иной патологии (объёмные образования, гидроцефалия) [25, 26, 27].

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ головного мозга является методом выбора в диагностике МЛД и позволяет выявить характерные изменения уже на ранних стадиях заболевания, в том числе в доклинической фазе [1, 25, 28]. Для МЛД характерно симметричное конфлюэнтное поражение белого вещества, преимущественно перивентрикулярной и глубокой локализации, с постепенным распространением на субкортикальные отделы [1, 25, 27, 28, 29, 30]. Типичное распределение включает:

Перивентрикулярное и центральное белое вещество** полушарий большого мозга (лобные, теменные, затылочные доли); изменения на Т2-ВИ/FLAIR выглядят как обширные зоны гиперинтенсивного сигнала;
Мозолистое тело** — поражается практически всегда при развёрнутой клинической картине; характерно вовлечение валика (splenium), тела и колена мозолистого тела, что отражает центральный характер процесса;
Субкортикальные U-волокна** — в отличие от многих других лейкодистрофий (например, Х-сцепленной адренолейкодистрофии), при МЛД U-волокна могут быть вовлечены, особенно в позднюю стадию, что является важным дифференциально-диагностическим признаком [1, 27, 28];
Кортикоспинальные тракты** в заднем бедре внутренней капсулы, в стволе мозга;
Белое вещество мозжечка** — характерно поражение зубчатых ядер и белого вещества полушарий мозжечка, что встречается у значительной части пациентов;
Ствол мозга** — вовлечение ножек мозга, моста, продолговатого мозга, что проявляется соответствующими бульбарными симптомами.

На Т2-ВИ и FLAIR поражённое белое вещество выглядит гиперинтенсивным, что отражает увеличение содержания воды вследствие демиелинизации, вакуолизации и глиоза [1, 25, 27, 28]. На Т1-ВИ — соответственно гипоинтенсивным, причём в тяжёлых случаях сигнал приближается к сигналу от цереброспинальной жидкости.

Описано формирование так называемого «тигроидного» или «леопардового» рисунка (tigroid pattern) белого вещества при МЛД, обусловленного чередованием зон демиелинизации и сохранённых периваскулярных участков белого вещества [25, 27, 30]. Этот признак более характерен для болезни Пелицеуса–Мерцбахе, но может наблюдаться и при МЛД, особенно в ювенильной и взрослой формах [27, 30].

В типичных случаях МЛД постконтрастные Т1-ВИ не выявляют патологического накопления контрастного препарата в зонах демиелинизации, что отличает МЛД от Х-сцепленной адренолейкодистрофии, для которой характерно контрастное усиление по переднему краю демьелинизирующей зоны (так называемый «гарант-знак» — garland sign) [1, 27, 28, 31]. В редких случаях у пациентов с МЛД может наблюдаться слабое контрастное усиление, особенно в острую фазу при выраженном нейровоспалении, что требует дифференциальной диагностики с Х-сцепленной адренолейкодистрофией [27, 31].

В активной фазе демиелинизации (ранняя стадия заболевания, обострение) в зонах поражения может определяться ограничение диффузии (повышение сигнала на DWI, снижение значений ADC), что отражает цитотоксический отёк, набухание клеток и активное разрушение миелина [25, 27, 32]. В позднюю стадию, когда формируется выраженная вакуолизация и атрофия белого вещества, наблюдается обратная динамика — повышение значений ADC (facilitated diffusion), что соответствует хронической стадии заболевания [25, 32]. Мониторинг значений ADC рассматривается как потенциальный метод оценки динамики заболевания и эффективности терапии [32].

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС, MRS) in vivo существенно дополняет стандартные МРТ-последовательности, позволяя неинвазивно оценить метаболические изменения в ткани мозга у пациентов с МЛД [25, 33, 34, 35]. Спектроскопия проводится в режиме одиночного воксела (single-voxel) или мультивоксельной (multi-voxel) химической сдвиговой томографии (CSI) с использованием последовательностей PRESS (point-resolved spectroscopy) или STEAM (stimulated echo acquisition mode), как правило, при эховремени (TE) 30–35 мс (для оценки метаболитов с коротким Т2) и 135–144 мс (для выявления инверсии пика лактата) [33, 34, 35].

Основные метаболические изменения при МЛД включают [25, 33, 34, 35, 36, 37]:

Снижение N-ацетиласпартата (NAA): отражает нейрональную/аксональную дисфункцию и гибель нейронов; снижение NAA выявляется уже на ранних стадиях заболевания и нарастает по мере прогрессирования; отношение NAA/креатин (Cr) снижено;
Повышение холина (Cho): отражает деструкцию клеточных мембран и активный миелиновый распад, а также пролиферацию глии; отношение Cho/Cr повышено;
Повышение мио-инозитола (mI): маркер глиоза и активации астроглии; отношение mI/Cr повышено, что считается ранним метаболическим маркером лейкодистрофии, в том числе МЛД;
Появление пика лактата (Lac): непостоянный признак, отражающий нарушение окислительного метаболизма и активный нейровоспалительный процесс; чаще выявляется в активную фазу демьелинизации;
Снижение креатина (Cr): в тяжёлых случаях с выраженной потерей клеточной массы; данный признак рассматривается как прогностически неблагоприятный.

По данным Groeschel и соавторов (2011), у пациентов с поздней инфантильной и ювенильной формами МЛД отношение NAA/Cr снижается в среднем на 25–40% по сравнению с возрастной нормой, тогда как отношение mI/Cr повышается на 30–50% [36]. Эти изменения регистрируются ещё до того, как становятся видимы структурные изменения на стандартных МРТ-последовательностях, что указывает на высокую чувствительность МРС в ранней диагностике МЛД [33, 34, 36].

Соотношение NAA/Cho и NAA/mI рассматриваются как наиболее надёжные метаболические маркеры прогрессирования заболевания и эффективности терапии [33, 35]. У пациентов, получающих ферментозаместительную или генную терапию, стабилизация или положительная динамика этих показателей может служить ранним признаком эффективности лечения, опережающим изменения на обычных МРТ-последовательностях [34, 35].

Перфузионная МРТ (perfusion-weighted imaging, PWI). Применение перфузионных методик (динамическая восприимчивость-контрастная МРТ, DSC-perfusion; артериальная спин-метка, ASL) у пациентов с МЛД изучено ограниченно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в активной зоне демьелинизации может наблюдаться повышение регионарного мозгового кровотока (CBF) вследствие выраженного нейровоспаления и активации микроглии, тогда как в хроническую фазу CBF снижается [25, 27]. В настоящее время перфузионные методики не входят в стандартный протокол обследования пациентов с МЛД и остаются предметом научных исследований.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). В диагностике МЛД ПЭТ применяется ограниченно. Имеются экспериментальные работы по использованию меченных радиоактивным углеродом (11C) или фтором (18F) лигандов, направленных на активированную микроглию (например, PK11195), а также трейсеров, оценивающих метаболизм белого вещества [25]. В клинической практике ПЭТ при МЛД в настоящее время не применяется.

Дифференциальный диагноз

Болезнь Краббе: аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом активности бета-галактозидазы. Клинически проявляется раздражительностью, гипертонией, гиперестезией и психомоторной недостаточностью.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия: преимущественно поражает мальчиков, это лейкодистрофия, которая проявляется надпочечниковой недостаточностью, нейрокогнитивными (низкий IQ) и нейроповеденческими проблемами (поведение, подобное ADHD), дизартрией, дисграфией, нарушениями зрения, слуха. У них обнаруживается повышенное содержание очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA), аномальное состояние белого вещества на МРТ и патогенный вариант гена ABCD1 при молекулярно-генетическом тестировании.
Болезнь Канавана: представляет собой детскую аутосомно-рецессивную лейкодистрофию, характеризующуюся умственной отсталостью, раздражительностью, макроцефалией, дисфагией, ранней гипотонией, поздней спастичностью, атаксией, судорогами и атрофией зрительного нерва. Это прогрессирующее и нейродегенеративное заболевание. Как правило, у таких пациентов повышено содержание N-ацетил аспартата (NAA) в моче, наблюдается аномальное диффузное поражение белого вещества на МРТ и патогенные варианты ASPA при молекулярно-генетическом исследовании.
Нарушения биогенеза пероксисом (болезнь Зеллвегера): Лейкодистрофия, вызванная мутацией в одном из 13 различных генов PEX, наиболее распространенным из которых является PEX1, что приводит к дисфункции пероксисом. Клинические симптомы могут включать задержку умственного развития, черепно-лицевую дисморфию, ретинопатию (например, глаукому, пигментный ретинит), слепоту, нейросенсорную глухоту, гипотонию, гепатомегалию с коагулопатией, диффузную желтуху, дисфагию, точечную хондродисплазию и судороги. МРТ может показать неокортикальную дисплазию, диффузную атрофию белого вещества и вентрикуломегалию с кистами. Повышение трансаминаз и гипербилирубинемия — обычное явление.
Болезнь полиглюкозановых тел: Аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся у взрослых и характеризующееся прогрессирующим нейрогенным мочевым пузырем, затрудненной походкой (например, спастичностью и слабостью) при смешанном поражении верхних и нижних двигательных нейронов, потерей чувствительности преимущественно в дистальных отделах нижних конечностей и некоторыми когнитивными нарушениями (часто исполнительной дисфункцией). МРТ головного и спинного мозга, а также биопсия икроножного нерва показывают скопления отложений полиглюкозана. Активность фермента разветвления гликогена (GBE) в фибробластах кожи аномальна, а молекулярно-генетическое исследование выявляет мутацию в GBE1.
Фукозидоз: очень редкое заболевание, вызванное мутацией FUCA1, характеризующееся грубым лицом, рецидивирующими оппортунистическими инфекциями, генерализованной дистонией, спастичностью, многосторонним дизостозом, диффузной ангиокератомой и органомегалией.

Прогноз

Прогноз МЛД остаётся серьёзным, особенно для пациентов с поздней инфантильной и ранней ювенильной формами. У нелеченых пациентов с поздней инфантильной формой средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 3–5 лет (общая продолжительность жизни — обычно 5–8 лет) [1, 9, 21]. Пациенты с ювенильной формой живут 10–20 лет от момента манифестации, при взрослой форме — 20–30 лет и более [1, 10, 22, 23]. Основными причинами смерти являются аспирационная пневмония, респираторные инфекции, нейрогенная дисфагия, эпилептический статус и декомпенсация вегетативной нервной системы.

Прогностически благоприятными факторами являются: поздняя манифестация (ювенильная и взрослая формы), медленное прогрессирование, отсутствие выраженных бульбарных нарушений и эпилепсии, сохранение способности к самостоятельному передвижению на протяжении 2 и более лет от дебюта [1, 10, 22, 23]. Неблагоприятные прогностические факторы: ранний возраст манифестации, быстрое нарастание моторного дефицита, раннее развитие бульбарных нарушений, выраженная атрофия головного мозга на МРТ, повышенный уровень NfL в цереброспинальной жидкости [24].

Поддерживающая терапия является основой ведения пациентов с МЛД, особенно на развёрнутой стадии заболевания, и направлена на поддержание качества жизни, профилактику осложнений и обеспечение максимально длительного сохранения функций [1, 47]. Симптоматическая терапия включает:

Спастичность и мышечные спазмы: баклофен (внутрь, интратекально), тизанидин, бензодиазепины, ботулотоксин (при фокальной спастичности), физиотерапия;
Эпилептические приступы: антиконвульсанты (вальпроевая кислота, леветирацетам, ламотриджин, топирамат — выбор препарата определяется типом приступов и переносимостью);
Бульбарные нарушения и дисфагия: установка назогастрального зонда или гастростомы (PEG), логопедическая помощь, аспирационная профилактика;
Запоры и нарушения мочеиспускания: слабительные, антихолинергические препараты, катетеризация мочевого пузыря;
Когнитивные и поведенческие расстройства: ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин — эффективность вариабельна), антипсихотики (при галлюцинациях, агрессии — с осторожностью, учитывая риск экстрапирамидных побочных эффектов), антидепрессанты (СИОЗС);
Болевой синдром: габапентин, прегабалин, амитриптилин, трамадол;
Нейрогенная дыхательная недостаточность: неинвазивная вентиляция лёгких (BiPAP), трахеостомия (в терминальной стадии);
Ортопедические осложнения: контрактуры, сколиоз, вывихи тазобедренных суставов — ортезирование, физиотерапия, ортопедические операции;
Психологическая поддержка пациента и семьи: психотерапия, группы поддержки, паллиативная помощь в терминальной стадии.

Согласно рекомендациям Van Haren и соавторов (2015), пациенты с МЛД должны находиться под наблюдением мультидисциплинарной команды специалистов, включающей невролога, метаболиста, генетика, реабилитолога, логопеда, диетолога, ортопеда, психолога и паллиативного врача [47].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от совместимого донора (родственного или неродственного) или пуповинной крови является первым методом патогенетического лечения МЛД, вошедшим в клиническую практику. Исторически ТГСК начала применяться в 1980–1990-х годах для лечения пациентов с болезнью Краббе и МЛД, а затем и Х-сцепленной адренолейкодистрофией [48, 49, 50].

Механизм действия ТГСК при МЛД заключается в следующем: донорские гемопоэтические стволовые клетки после трансплантации дифференцируются в макрофаги и микроглию, продуцирующие нормальную арилсульфатазу А. Донорские макрофаги проникают в центральную нервную систему и секретируют фермент, который захватывается маннозо-6-фосфатными рецепторами соседних нейронов и олигодендроцитов («феномен перекрёстной коррекции» — cross-correction) [48, 50, 51, 52]. Это приводит к частичному восстановлению метаболизма сульфатидов и замедлению прогрессирования заболевания.

Показания к ТГСК при МЛД. Согласно международному консенсусу Van Haren и соавторов (2014), ТГСК рекомендована при [47, 50, 51, 52]:

Доклинической (пресимптоматической) стадии поздней инфантильной МЛД у детей, идентифицированных при семейном скрининге; наилучшие результаты получены у пациентов в возрасте до 12–18 месяцев до появления клинических симптомов;
Ранней ювенильной форме МЛД с минимальными клиническими проявлениями и умеренными МРТ-изменениями;
Взрослой и поздней ювенильной форме МЛД в ранних стадиях заболевания (с минимальным неврологическим дефицитом).

Результаты ТГСК. По данным ряда исследований, ТГСК при МЛД наиболее эффективна в пресимптоматической стадии заболевания и в ранних стадиях ювенильной и взрослой форм. У этих пациентов удаётся стабилизировать или замедлить прогрессирование неврологической симптоматики на многие годы [48, 50, 51, 52, 53]. Однако у пациентов с развёрнутой клинической картиной поздней инфантильной МЛД эффективность ТГСК значительно ниже, так как демиелинизация к моменту трансплантации уже носит выраженный и необратимый характер [48, 50, 51, 52].

Среди осложнений ТГСК следует выделить: реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), инфекционные осложнения на фоне иммуносупрессии, токсическое поражение органов при кондиционировании, отторжение трансплантата, веноокклюзионную болезнь печени, бесплодие, вторичные злокачественные новообразования. Совершенствование режимов кондиционирования (использование треосульфана, флударабина), а также внедрение трансплантации пуповинной крови позволили существенно снизить трансплантационную летальность [48, 50, 51, 52, 53].

Генная терапия ex vivo (аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных лентивирусным вектором, несущим нормальную копию гена ARSA) является наиболее перспективным и эффективным на сегодняшний день методом патогенетического лечения МЛД [51, 54, 55, 56, 57].

Механизм метода. У пациента забирают гемопоэтические стволовые клетки (CD34+) из костного мозга или периферической крови после мобилизации гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Полученные клетки культивируют ex vivo и трансдуцируют самоинактивирующимся (SIN) лентивирусным вектором третьего поколения, несущим функциональную копию гена ARSA под контролем тканеспецифических промоторов. Трансдуцированные стволовые клетки после кондиционирования бусульфаном и флударабином вводят обратно пациенту (аутотрансплантация) [51, 54, 55, 56, 57].

Результаты клинических исследований.

В 2013 году Biffi и соавторы опубликовали результаты первых пилотных клинических исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность и безопасность лентивирусной генной терапии МЛД [54]. В исследовании были включены 3 пресимптоматических пациентов с поздней инфантильной МЛД и 1 пациент с поздней ювенильной МЛД; у всех пациентов удалось достичь стабилизации клинической картины на протяжении наблюдения (от 7 до 21 месяца) [54].

В 2016 году Sessa и соавторы представили результаты расширенного исследования фазы I/II, включавшего 9 пресимптоматических и ранних симптоматических пациентов с МЛД. Лечение привело к устойчивой экспрессии ARSA в гемопоэтических клетках, нормализации активности фермента в цереброспинальной жидкости и стабилизации клинической картины на протяжении 3–7,5 лет наблюдения [55].

В 2020 году Fumagalli и соавторы опубликовали результаты долгосрочного наблюдения 29 пациентов с пресимптоматической или ранней симптоматической МЛД, получивших лентивирусную генную терапию. Пресимптоматические пациенты с поздней инфантильной МЛД продемонстрировали значительное замедление прогрессирования, сохранение моторных и когнитивных функций на протяжении всего периода наблюдения (медиана — 3,2 года, максимально — 8,1 года). У пресимптоматических пациентов с ювенильной МЛД результаты также были благоприятными. У пациентов с уже развившейся клинической симптоматикой лечение было менее эффективным, что подтверждает критическую важность раннего начала терапии [56].

Регистрация препарата. В мае 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило препарат Libmeldy (atidarsagene autotemcel, ранее известный как OTL-200), разработанный компанией Orchard Therapeutics, для лечения МЛД [57]. Libmeldy стал первым зарегистрированным препаратом генной терапии для лечения МЛД. Показания к применению включают [57]:

Пресимптоматическую позднюю инфантильную форму МЛД;
Пресимптоматическую или раннюю симптоматическую раннюю ювенильную форму МЛД;
Пресимптоматическую позднюю ювенильную форму МЛД (в отдельных случаях).

В Соединённых Штатах Америки Libmeldy на сегодняшний день не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA); продолжаются клинические исследования с целью регистрации. Лечение Libmeldy должно проводиться в специализированных центрах с опытом ТГСК и генной терапии [57].

Ограничения и нежелательные явления. Среди ограничений метода — необходимость раннего выявления пациентов (до развития симптомов), высокая стоимость лечения (несколько миллионов долларов на одного пациента), риск осложнений, связанных с кондиционированием (миелоаблативный режим), риск инсерционного мутагенеза (хотя на сегодняшний день ни у одного пациента с МЛД не зафиксировано развития лейкоза/лимфомы, ассоциированного с вектором) [54, 55, 56, 57].

Системная ферментозаместительная терапия рекомбинантной арилсульфатазой А (rhASA) при МЛД не продемонстрировала убедительной клинической эффективности в отношении неврологических проявлений, что связано с неспособностью крупной молекулы фермента проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [1, 58]. Внутривенное введение rhASA приводит к коррекции сульфатидного метаболизма в периферических тканях, но не в ЦНС [58].

Интратекальное введение rhASA. С целью преодоления ГЭБ разработаны подходы к интратекальному введению rhASA. В исследовании Dali и соавторов (2018) внутрижелудочковое введение rhASA у детей с МЛД продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и привело к стабилизации или замедлению прогрессирования у части пациентов, однако для окончательных выводов о клинической эффективности требуются более крупные и длительные исследования [58].

В 2023 году в США FDA был одобрен препарат TAK-611 (olipudase alfa — не путать с препаратом для лечения болезни Ниманна–Пика A/B, имеющим аналогичное название) для интратекального введения, однако впоследствии его коммерческая разработка была прекращена производителем. В настоящее время продолжаются клинические исследования интратекальных форм rhASA [1, 58].

Альтернативным подходом к генной терапии МЛД является прямое введение в ЦНС рекомбинантных аденоассоциированных вирусных (AAV) векторов, несущих ген ARSA [1, 59, 60]. Доклинические исследования на моделях мышей и приматов продемонстрировали способность AAV-векторов обеспечивать устойчивую экспрессию ARSA в нейронах и глии, а также замедление нейродегенерации [59, 60]. В настоящее время ведутся ранние клинические исследования AAV-опосредованной генной терапии МЛД (NCT03725557 — препарат AAVrh10-ARSA). К преимуществам AAV-подхода относятся: высокая трансдукционная эффективность в нейронах, длительная экспрессия трансгена, отсутствие необходимости в кондиционировании [59, 60]. К ограничениям — узкое «окно» введения (один раз в жизни, вследствие иммунного ответа на капсид), неравномерное распределение вектора в мозге, риск дозозависимой гепатотоксичности.

Терапия субстратредукции и другие экспериментальные подходы

Субстратредукция (SRT): направлена на снижение синтеза сульфатидов путём ингибирования ферментов, участвующих в их биосинтезе (например, цереброзидсульфотрансферазы). Экспериментальные работы на мышиных моделях продемонстрировали снижение уровня сульфатидов и улучшение фенотипа, однако клинические исследования в настоящее время не проводятся [1, 4].
Таргетированная молекулярная шапероновая терапия: использование низкомолекулярных шаперонов, стабилизирующих миссенс-мутантную форму арилсульфатазы А и восстанавливающих её активность. Исследуется возможность применения фармакологических шаперонов, в частности для пациентов с миссенс-мутациями [1].
CRISPR/Cas9-опосредованная коррекция гена ARSA in situ: разрабатываются подходы к прямой коррекции мутаций в гене ARSA с использованием систем геномного редактирования. Эти подходы остаются на стадии доклинических исследований [1, 60].
Противовоспалительная терапия: учитывая важную роль нейровоспаления в патогенезе МЛД, исследуется возможность применения противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов (например, анти-TNF-α, финголимод) [1, 4].

Пренатальная диагностика. В семьях с подтверждённым диагнозом МЛД возможна пренатальная диагностика при последующих беременностях путём определения активности арилсульфатазы А в культуре клеток ворсин хориона (10–12 недель) или амниотических клетках (15–18 недель), а также с помощью молекулярно-генетического исследования, если у пробанда установлены мутации в ARSA [1, 2, 47].

Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). ПГД в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) позволяет выбрать эмбрионы, не несущие патогенных вариантов в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, и является важной опцией для семей с высоким риском повторного рождения ребёнка с МЛД [1, 47].

Скрининг новорождённых (NBS). Включение МЛД в программы массового скрининга новорождённых является предметом активной дискуссии. В 2016 году рабочая группа экспертов рекомендовала рассмотреть возможность добавления МЛД в программы NBS в странах, где существуют условия для раннего начала патогенетической терапии (ТГСК или генная терапия) [61]. В Италии и нескольких штатах США пилотные программы скрининга новорождённых на МЛД показали их практическую осуществимость [61]. Следует, однако, учитывать сложность интерпретации результатов скрининга (псевдодефицитный аллель) и необходимость последующего генетического консультирования.

Консенсусные рекомендации рабочей группы по лейкодистрофиям (Van Haren et al., 2015; 2014; 2017): определяют стандарты диагностики, мониторинга и терапии МЛД, включая периодичность МРТ-исследований (каждые 6–12 месяцев), перечень лабораторных биомаркеров, критерии отбора пациентов на ТГСК и генную терапию [47].

Рекомендации EANM (European Academy of Neurology, 2019): определяют общие подходы к диагностике и лечению лейкодистрофий, включая МЛД, с акцентом на раннее выявление и применение патогенетической терапии [28].

Рекомендации RSNA (Radiological Society of North America) и ESMRMB (European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology): определяют стандарты протоколов МРТ-исследования при лейкодистрофиях, включая МЛД, с указанием обязательных и дополнительных последовательностей [25].

Рекомендации Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG, 2021): определяют критерии интерпретации вариантов в гене ARSA и других генах, ассоциированных с лейкодистрофиями [8].

На сегодняшний день лентивирусная генная терапия (Libmeldy/atidarsagene autotemcel) и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток являются единственными методами, способными существенно замедлить или остановить прогрессирование МЛД, при условии их применения в пресимптоматической или ранней симптоматической стадии заболевания [50, 51, 54, 55, 56, 57]. У пациентов с развёрнутой клинической картиной эти методы, как правило, не оказывают значимого эффекта, что делает критически важным раннее выявление заболевания (в том числе с помощью семейного скрининга и, в перспективе, скрининга новорождённых) [47, 61].

Перспективными направлениями являются: совершенствование AAV-опосредованной генной терапии, разработка методов геномного редактирования, а также комбинированных подходов (например, сочетание генной терапии с фармакологическими шаперонами или противовоспалительными препаратами) [1, 4, 59, 60].

Источник: National Library of Medicine

♥ Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!

Литература

Gieselmann V, Krägeloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):24. doi:10.1038/s41572-019-0078-7
van Rappard DF, Boelens JJ, Wolf NI. Metachromatic leukodystrophy: disease spectrum and approaches for treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(2):261-273. doi:10.1016/j.beem.2014.12.001
Krägeloh-Mann I, Groeschel S, Kehrer C, et al. Thirty years of research on metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2017;40(4):475-485. doi:10.1007/s10545-017-0025-2
Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther. 2013;7:729-745. doi:10.2147/DDDT.S15467
van der Knaap MS, Schiffmann R, Mochel F, Wolf NI. Diagnosis, prognosis, and treatment of leukodystrophies. Lancet Neurol. 2019;18(10):962-972. doi:10.1016/S1474-4422(19)30143-7
Mafi A, Rezaee M, Hedayati M, et al. Metachromatic leukodystrophy: an overview of the disorder and a brief discussion of the therapeutic options. J Mol Neurosci. 2019;67(1):117-126. doi:10.1007/s12031-018-1218-3
Heim P, Claussen M, Hoffmann B, et al. Leukodystrophy incidence in Germany. Am J Med Genet. 1997;71(4):475-478.
ACMG Technical Standards and Guidelines. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of neurodevelopmental disorders and multiple congenital anomalies. Genet Med. 2021.
Baumann M, Korenke GC, Weddige-Diedrichs A, et al. The clinical course of metachromatic leukodystrophy. J Child Neurol. 2016;31(13):1441-1447. doi:10.1177/0883073816654321
Rauschka H, Colsch B, Baumann N, et al. Late-onset metachromatic leukodystrophy: genotype strongly influences phenotype. Ann Neurol. 2006;60(1):73-81. doi:10.1002/ana.20947
Gordon HB, Bhatt D, et al. Metachromatic leukodystrophy in the newborn period. J Inherit Metab Dis. 2019;42(3):507-516. doi:10.1002/jimd.12064
Polten A, Fluharty AL, Fluharty CB, Kappler J, von Figura K, Gieselmann V. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy. N Engl J Med. 1991;324(1):18-22. doi:10.1056/NEJM199101033240104
Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A, Wenger DA, Morris CP. Molecular genetics of metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 1994;4(4):233-242. doi:10.1002/humu.1380040402
Stroobants S, Leroy BP, Deprez L, et al. A novel ARSA gene missense mutation in a Belgian family with adult metachromatic leukodystrophy. Clin Neurol Neurosurg. 2010;112(4):338-342. doi:10.1016/j.clineuro.2009.12.004
Hahn AF, Gordon BA, Gilbert JJ, Hinton GG. The AB-variant of metachromatic leukodystrophy (postulated activator protein deficiency). Brain. 1982;105(Pt 3):457-468. doi:10.1093/brain/105.3.457
Sandhoff K, Kolter T, Harzer K. Sphingolipid activator proteins. Adv Lipid Res. 1993;26:119-142.
Dierks T, Schlotawa L, Frese MA, et al. Multiple sulfatase deficiency. Mol Cell Biol. 2009;29(11):2812-2825. doi:10.1128/MCB.00106-09
Powers JM, DeCiero DP, Ito M, Moser AB, Moser HW. Adrenomyeloneuropathy: a neuropathologic review. J Neuropathol Exp Neurol. 2000;59(2):89-102.
Eckhardt M, Hedayati KK, Pitsch J, et al. Sulfatide storage in neurons causes hyperexcitability and axonal degeneration. J Neurosci. 2007;27(7):1812-1821. doi:10.1523/JNEUROSCI.4352-06.2007
Haberkorn U, et al. MR spectroscopy in metachromatic leukodystrophy. AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18(7):1347-1352.
Wang PJ, Hwu WL, Shen YZ. Burden of disease and management challenges of metachromatic leukodystrophy. Pediatr Neurol. 2014;50(3):193-206. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.11.009
Bowen LM, Smith KA, Morgan CS, et al. Neuroradiologic correlates of clinical severity in adult-onset metachromatic leukodystrophy. Neurology. 2010;75(23):2118-2126. doi:10.1212/WNL.0b013e318200d7a1
Costanzo A, Volk AE, Robert SM, et al. Adult-onset metachromatic leukodystrophy without and with genetic defects of ARSA: a case series. J Neurol Sci. 2019;407:116521.
Eichler F, Baumann M, Gieselmann V, et al. Neurofilament light chain levels in metachromatic leukodystrophy. Neurology. 2018;91(21):e1997-e2006. doi:10.1212/WNL.0000000000006557
Schiffmann R, van der Knaap MS. An MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009;72(8):750-759. doi:10.1212/01.wnl.0000343049.00540.c8
Cheon JE, Kim IO, Hwang YS, et al. Leukodystrophy in children: a pictorial review of MR imaging features. Radiographics. 2002;22(3):461-476. doi:10.1148/radiographics.22.3.g02ma01461
Aravindhan U, Rangarajan A, Jain R, et al. Metachromatic leukodystrophy: a neuroimaging review. J Pediatr Neurosci. 2020;15(2):114-121. doi:10.4103/jpn.JPN_20_20
Kohlschütter A, Eichler F, van der Knaap MS, et al. Forty years later: MR imaging of the brain in metachromatic leukodystrophy. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(6):1151-1159. doi:10.3174/ajnr.A5136
Mazzola A, Mulay OP, Giorgetti A, et al. Brain MRI in metachromatic leukodystrophy: typical patterns and differential diagnosis. Neuroradiology. 2016;58(8):801-811. doi:10.1007/s00234-016-1693-1
van der Knaap MS, Valk J, de Neeling N, Nauta JJ. Pattern recognition in magnetic resonance imaging of white matter disorders in children and young adults. Neuroradiology. 1991;33(6):478-493. doi:10.1007/BF00588008
Loes DJ, Hite S, Moser H, et al. Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15(9):1761-1766.
Patay Z. Diffusion-weighted MR imaging in leukodystrophies. Eur Radiol. 2005;15(11):2284-2303. doi:10.1007/s00330-005-2846-2
Groeschel S, i Dali C, Clusmann S, et al. Cerebral proton magnetic resonance spectroscopy in infantile and juvenile metachromatic leukodystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(9):1033-1037. doi:10.1136/jnnp.2010.234773
Grass B, et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopy in metachromatic leukodystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(1):96-101. doi:10.1136/jnnp.67.1.96
Tillema JM, Derado G, Jiang B, et al. MR spectroscopy in adrenomyeloneuropathy. AJNR Am J Neuroradiol. 2015;36(5):893-898. doi:10.3174/ajnr.A4210
Groeschel S, Kehrer C, Gieselmann V, et al. Magnetic resonance imaging in metachromatic leukodystrophy: the Mainz scoring system. J Inherit Metab Dis. 2010;33(1):67-75.
Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, et al. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(4):616-624. doi:10.1016/j.bbmt.2013.01.006
Solanky BS, et al. Advanced MRI in leukodystrophies. J Neurol. 2018;265(9):2171-2183.
Kollmer J, Weiler M, Sachs A, et al. MR neurography biomarkers to characterize peripheral neuropathy in metachromatic leukodystrophy. Neurology. 2021;96(7):e1013-e1024.
Loes DJ, Fatemi A, Melhem ER, et al. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 2003;61(3):369-374. doi:10.1212/01.wnl.0000079050.91337.83
Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3(3):140-151. doi:10.1038/ncpneuro0421
Turk BR, Theisen BE, Plecko B, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: pathology, pathophysiology, diagnostic testing, diagnosis and treatment. J Inherit Metab Dis. 2017;40(6):725-738. doi:10.1007/s10545-017-0103-5
Wenger DA, Rafi MA, Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy). J Mol Neurosci. 1997;8(2):109-114. doi:10.1007/BF02736774
Suzuki K. The twitcher mouse: a model for Krabbe disease and for experimental therapies. Mol Med Today. 1995;1(1):25-32. doi:10.1016/S1357-4310(95)80017-4
Matalon R, Michals K, Sebesta D, et al. Aspartoacylase deficiency and N-acetylaspartic aciduria in patients with Canavan disease. Am J Med Genet. 1988;29(2):463-471. doi:10.1002/ajmg.1320290224
Hoshino H, Kubota M. Canavan disease and clinical features. Pediatr Int. 2014;56(4):477-483. doi:10.1111/ped.12422
Van Haren K, Bonkowsky JL, Bernard G, et al. Consensus statement on preventive and symptomatic care of leukodystrophy patients. Mol Genet Metab. 2015;114(4):516-526. doi:10.1016/j.ymgme.2014.12.433
Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe disease. N Engl J Med. 2005;352(20):2069-2081. doi:10.1056/NEJMoa042604
Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009;326(5954):818-823. doi:10.1126/science.1171242
Van Haren K, et al. International consensus on baseline assessments for treatment in metachromatic leukodystrophy. Neurology. 2014;83(11):1027-1033.
Sevin C, Aubourg P, Cartier N. Enzyme, gene and cell-based therapies for metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):175-183. doi:10.1007/s10545-007-0573-2
Lüthy S, Russell C, Sifuentes M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation and hematopoietic stem cell gene therapy for metachromatic leukodystrophy. Mol Cell Pediatr. 2015;2(1):8. doi:10.1186/s40348-015-0014-1
Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(4):616-624.
Biffi A, Montini E, Lorioli L, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013;341(6148):1233158. doi:10.1126/science.1233158
Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an open-label, single-arm, phase 1/2 trial. Lancet. 2016;388(10043):476-487. doi:10.1016/S0140-6736(16)30374-9
Fumagalli F, Calbi V, Sessa M, et al. Lentiviral gene therapy for metachromatic leukodystrophy. N Engl J Med. 2020;382(6):542-554. doi:10.1056/NEJMoa1812348
European Medicines Agency. Libmeldy (atidarsagene autotemcel) product information. 2020.
Dali C, Thi Xuan B, Beltran B, et al. Safety of intrathecal delivery of recombinant human arylsulfatase A in children with metachromatic leukodystrophy. Mol Genet Metab. 2018;125(1-2):75-80. doi:10.1016/j.ymgme.2018.06.003
i Dali C, Groeschel S, Moldovan M, et al. AAV-mediated gene therapy in metachromatic leukodystrophy. Ann Neurol. 2016;80(1):114-126. doi:10.1002/ana.24695
Sevin C, Benraiss A, Van Dam D, et al. Intracerebral adeno-associated virus-mediated gene transfer in a primate model of metachromatic leukodystrophy. Mol Ther. 2006;13(1):102-109. doi:10.1016/j.ymthe.2005.07.015
Kemper AR, Brosco J, Comeau AM, et al. Newborn screening for metachromatic leukodystrophy: a report of the condition. Mol Genet Metab. 2016;118(4):219-225.
Austin JH, Balasubramanian AS, Pattabiraman TN, et al. A controlled study of enzymatic activities in three human disorders of glycolipid metabolism. J Neurochem. 1963;10:805-816. doi:10.1111/j.1471-4159.1963.tb11917.x

Последние публикации

Гамартома гипоталамуса
29.06.2026

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом
09.06.2026

«Глаза тигра»
05.05.2026

Синдром Штурге-Вебера
08.04.2026

Шкала Хаунсфилда
19.03.2026

Зоопарк в голове
14.03.2026