Туберозный склероз

Туберозный склероз (туберозный склерозный комплекс, ТСК) представляет собой редкое многосистемное генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся образованием доброкачественных опухолеподобных образований (гамартом) в различных органах и системах организма. Заболевание было впервые детально описано французским неврологом Дезире-Маглуаром Бурневиллем (Désiré-Magloire Bourneville) в 1880 году, в честь которого часто называется болезнью Бурневилля. Туберозный склероз относится к группе нейрокожных синдромов (факоматозов) и характеризуется высокой фенотипической вариабельностью проявлений, что нередко затрудняет своевременную диагностику.

Основной патогенетический механизм заболевания связан с нарушением функции генов-супрессоров опухолевого роста TSC1 и TSC2, что приводит к избыточной активации сигнального пути mTOR (mechanistic target of rapamycin), играющего ключевую роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживания. Клинические проявления ТСК крайне разнообразны и могут затрагивать центральную нервную систему, кожные покровы, почки, легкие, сердце, глаза и другие органы, что требует мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов.

История

Дезире-Маглуар Бурневиль (1840–1909) был французским неврологом, который примечателен первоначальным описанием туберозного склероза («болезнь Бурневиля») в 1880 году.

Джон Джеймс Прингл (1855-1922) был шотландским дерматологом, который также изучал это заболевание, в результате чего в некоторых книгах его называют «болезнью Борневилля-Прингла».

Генрих Фогт (1875-1936) был немецким неврологом, который известен тем, что установил три патогномоничных клинических признака туберозного склероза, которые стали известны как «триада Фогта». 

Эпидемиология

Эпидемиологические данные о туберозном склерозе существенно варьируют в зависимости от изучаемой популяции и методологии исследований. Согласно современным данным, распространенность ТСК составляет от 1 случая на 6000-10000 до 1 на 15000 новорождённых. Наиболее точные оценки получены из крупных популяционных исследований: в Германии частота встречаемости составляет не менее 1 на 17785 живорождённых, во Франции — 1,7 случая на 100000 населения, в Тайване — 1,58 на 100000 населения.

Международное исследование TOSCA (TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness), включавшее 2093 пациентов из 31 страны, показало, что медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 1 год, а медианный возраст пациентов на момент включения в регистр — 13 лет. Заболевание с равной частотой поражает представителей мужского и женского пола. Приблизительно в 60-70% случаев ТСК возникает спорадически вследствие de novo мутаций, в то время как остальные 30-40% случаев представляют семейные формы с аутосомно-доминантным наследованием.

Эпидемиологические исследования демонстрируют тенденцию к более раннему выявлению заболевания в последние десятилетия, что связано с совершенствованием пренатальной диагностики и повышением осведомлённости медицинских работников о клинических проявлениях ТСК. В современных условиях более 60% случаев диагностируется ещё внутриутробно благодаря выявлению сердечных рабдомиом при рутинном ультразвуковом скрининге беременных.

Этиология и патофизиология

Туберозный склероз развивается вследствие инактивирующих мутаций в одном из двух генов-супрессоров опухолевого роста: TSC1, расположенном на хромосоме 9q34, или TSC2, локализованном на хромосоме 16p13. Ген TSC1 кодирует белок гамартин, содержащий 1164 аминокислотных остатка, тогда как TSC2 кодирует тубулин — белок из 1807 аминокислот. Эти белки формируют гетеродимерный комплекс гамартин-тубулин, который функционирует как ГТФаза-активирующий белок (GAP) для малой ГТФазы Rheb (Ras homolog enriched in brain).

В физиологических условиях комплекс TSC1/TSC2 ингибирует активность Rheb путём стимуляции его внутренней ГТФазной активности, что приводит к инактивации нижестоящего эффектора — протеинкиназы mTORC1 (mTOR complex 1). При мутациях в генах TSC1 или TSC2 нарушается функция данного комплекса, что приводит к конститутивной активации Rheb и, как следствие, к гиперактивации сигнального пути mTOR. Избыточная активность mTORC1 стимулирует клеточный рост, пролиферацию, синтез белка и нуклеотидов, одновременно ингибируя аутофагию, что в конечном итоге приводит к образованию гамартом в различных органах.

Мутации в гене TSC2 встречаются примерно в два раза чаще, чем мутации в TSC1, и, как правило, ассоциированы с более тяжёлым клиническим фенотипом. Пациенты с мутациями TSC2 чаще имеют эпилепсию, интеллектуальные нарушения, почечные ангиомиолипомы и кожные проявления по сравнению с носителями мутаций TSC1. Приблизительно у 10-15% пациентов с клинически подтверждённым диагнозом ТСК не удаётся выявить мутации в известных генах, что указывает на возможность существования дополнительных генетических локусов, ответственных за развитие заболевания.

Клиническая картина

Клинические проявления туберозного склероза характеризуются выраженной гетерогенностью и возрастной динамикой, что обусловлено многосистемным характером поражения и различной экспрессивностью генных мутаций. Наиболее частыми и социально значимыми проявлениями являются неврологические нарушения, встречающиеся у 85-90% пациентов.

Эпилепсия представляет собой наиболее распространённое неврологическое проявление ТСК, диагностируемое у 82-91% пациентов. Судорожные приступы часто дебютируют в раннем детском возрасте, при этом инфантильные спазмы развиваются у 30-60% детей и ассоциированы с наиболее неблагоприятным прогнозом в отношении когнитивного развития. Фокальные приступы встречаются у 67-85% пациентов и характеризуются высокой резистентностью к антиэпилептической терапии — фармакорезистентность наблюдается у 32-43% больных.

Когнитивные нарушения и расстройства поведения, объединяемые термином TAND (TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders), выявляются у значительной части пациентов с ТСК. Интеллектуальная недостаточность различной степени тяжести диагностируется у 35-50% больных, при этом тяжёлые формы чаще наблюдаются при мутациях TSC2. Расстройства аутистического спектра встречаются у 25-50% пациентов, синдром дефицита внимания и гиперактивности — у 30-50%.

Кожные проявления ТСК обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов и нередко являются первыми клиническими признаками заболевания. Гипомеланотические пятна (пятна по типу «ясеневого листа») выявляются у 66-90% больных и могут присутствовать уже при рождении. Ангиофибромы лица, ранее называвшиеся adenoma sebaceum, развиваются у 57-75% пациентов, обычно появляясь в возрасте 3-5 лет. Шагреневые бляшки наблюдаются у 20-48% больных, околоногтевые фибромы (опухоли Кёнена) — у 15-52%.

Поражение почек при ТСК включает ангиомиолипомы, выявляемые у 47-51% пациентов, и множественные кисты, встречающиеся у 49-72% больных. Ангиомиолипомы имеют тенденцию к прогрессивному росту и могут осложняться жизнеугрожающими кровотечениями, особенно при достижении размеров более 4 см. Злокачественная трансформация в почечно-клеточный рак наблюдается у 2-4% пациентов с ТСК.

Легочные проявления представлены преимущественно лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ), который диагностируется у 6-39% женщин с ТСК. ЛАМ характеризуется прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, кистозной деструкцией легочной паренхимы и склонностью к спонтанным пневмотораксам. Мультифокальная микронодулярная гиперплазия пневмоцитов встречается у 18-24% пациентов и чаще наблюдается при мутациях TSC1.

Сердечные рабдомиомы выявляются у 34-47% больных ТСК и наиболее часто диагностируются в перинатальном периоде при проведении фетальной эхокардиографии. Большинство сердечных рабдомиом подвергается спонтанной регрессии в течение первых лет жизни, однако крупные образования могут вызывать гемодинамические нарушения и аритмии.

Рентгенологические признаки

Ультразвуковая диагностика играет важную роль в пренатальном выявлении ТСК, преимущественно благодаря возможности визуализации сердечных рабдомиом. Фетальная эхокардиография позволяет диагностировать сердечные образования начиная с 15-20 недели беременности. Рабдомиомы при УЗИ определяются как гиперэхогенные образования в миокарде, часто множественные, размерами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Чувствительность ультразвукового исследования в выявлении фетальных сердечных рабдомиом составляет 83-100%.

При постнатальном ультразвуковом исследовании почек ангиомиолипомы визуализируются как гиперэхогенные образования различных размеров, что обусловлено наличием жировой ткани в структуре опухоли. Почечные кисты при УЗИ определяются как анэхогенные образования с четкими контурами и усилением эхосигнала за задней стенкой. Ультразвуковое исследование позволяет также оценить размеры почек и выявить признаки хронической болезни почек у пациентов с множественными ангиомиолипомами.

Нейросонография у новорождённых и младенцев может выявить кальцифицированные субэпендимальные узелки как гиперэхогенные образования в области боковых желудочков мозга. Однако чувствительность нейросонографии в диагностике поражений головного мозга при ТСК существенно уступает магнитно-резонансной томографии.

Рентгенография

Рентгенологическое исследование при ТСК имеет ограниченную диагностическую ценность, поскольку большинство характерных для заболевания изменений плохо визуализируются на обзорных рентгенограммах. Тем не менее, рентгенография грудной клетки может выявить кистозные изменения лёгких при лимфангиолейомиоматозе в виде увеличения прозрачности лёгочных полей и тонкостенных кистозных образований. При развитии спонтанного пневмоторакса, который встречается у 50-80% женщин с ЛАМ, рентгенография позволяет диагностировать скопление воздуха в плевральной полости.

Рентгенография костей может выявить склеротические очаги, которые встречаются у 39,5% пациентов с ТСК и представляют собой одно из редких проявлений заболевания. Эти изменения обычно локализуются в позвонках, костях таза и длинных трубчатых костях в виде участков повышенной плотности костной ткани.

Компьютерная томография

Компьютерная томография головного мозга остаётся важным методом диагностики церебральных проявлений ТСК, особенно для выявления кальцификации характерных поражений. Субэпендимальные узелки на КТ визуализируются как обызвествлённые образования плотностью 50-70 единиц Хаунсфилда, расположенные по ходу стенок боковых желудочков. Кальцификация субэпендимальных узелков является практически патогномоничным признаком ТСК и выявляется у 78-87% пациентов.

Кортикальные туберы на КТ определяются как гиподенсивные образования плотностью 20-40 единиц Хаунсфилда в коре и подкорковом белом веществе. Кальцификация туберов наблюдается реже, чем субэпендимальных узелков, и обычно развивается с возрастом. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СГКА) на КТ выглядят как изо- или гиподенсивные образования в области отверстий Монро, часто с признаками обызвествления и выраженным контрастным усилением.

КТ органов грудной клетки при лимфангиолейомиоматозе выявляет характерную картину диффузного кистозного поражения лёгких. Кисты имеют округлую форму, тонкие стенки и равномерно распределены по всем отделам лёгких. Размеры кист варьируют от нескольких миллиметров до 2-3 сантиметров. КТ высокого разрешения является золотым стандартом диагностики лёгочного ЛАМ и позволяет выявить изменения на ранних стадиях заболевания.

КТ брюшной полости эффективна в диагностике почечных ангиомиолипом, которые характеризуются наличием участков жировой плотности (от -10 до -150 единиц Хаунсфилда) в структуре образования. Классические ангиомиолипомы содержат все три тканевых компонента: жировую ткань, гладкомышечные элементы и кровеносные сосуды. Однако у части пациентов встречаются жиро-дефицитные ангиомиолипомы, диагностика которых требует проведения биопсии для исключения злокачественной трансформации.

Магнитно-резонансная томография

МРТ является наиболее информативным методом нейровизуализации при ТСК и позволяет выявить весь спектр церебральных поражений с высокой чувствительностью и специфичностью. Кортикальные туберы представляют собой основное проявление ТСК в головном мозге и выявляются у 82-90% пациентов. На Т1-взвешенных изображениях туберы выглядят как гипоинтенсивные по отношению к белому веществу образования, на Т2-ВИ и FLAIR — как гиперинтенсивные очаги неправильной формы в коре и подкорковом белом веществе.

Субэпендимальные узелки визуализируются у 78-100% пациентов как изоинтенсивные белому веществу образования на Т1-ВИ и гипоинтенсивные на Т2-ВИ, расположенные по ходу стенок боковых желудочков. Важным дифференциально-диагностическим признаком является отсутствие контрастного усиления субэпендимальных узелков, что отличает их от субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом.

СЕГА встречаются у 24-30% пациентов с ТСК и локализуются преимущественно в области отверстий Монро. На МРТ СЕГА выглядят как изо- или гипоинтенсивные на Т1-ВИ и гиперинтенсивные на Т2-ВИ образования с выраженным неоднородным контрастным усилением. Важным критерием диагностики СЕГА является размер образования более 10 мм в наибольшем измерении и/или наличие роста при динамическом наблюдении.

Радиальные линии миграции представляют собой патогномоничный признак ТСК и выявляются у значительной части пациентов при использовании высокопольной МРТ. Эти структуры визуализируются как линейные гиперинтенсивные на Т2-ВИ и FLAIR изменения, простирающиеся от желудочковой системы к коре головного мозга, и отражают нарушение радиальной миграции нейронов в период эмбрионального развития.

Использование специализированных МР-последовательностей значительно повышает диагностическую эффективность исследования. T1-взвешенные изображения с химическим сдвигом (T1WI with chemical shift selective images) превосходят стандартные Т2-ВИ и FLAIR в выявлении радиальных линий миграции. Синтетическая МРТ (Synthetic MRI) позволяет получить количественные характеристики тканей мозга и выявить структурные изменения в нормально выглядящем белом веществе у пациентов с ТСК.