ЗаболеванияFASI

Туберозный склероз

Туберозный склероз (ТС) – редкое генетическое мультисистемное заболевание, которое обычно проявляется вскоре после рождения. Заболевание может вызывать широкий спектр признаков и симптомов и связано с образованием доброкачественных опухолей в различных системах органов тела. Часто поражаются кожа, мозг, глаза, сердце, почки и легкие. Эти опухоли часто называют гамартомами. Гамартома – узловое доброкачественное опухолевидное образование, представляющее собой тканевую аномалию развития. Термин предложен в 1904 году немецким патологоанатомом Евгением Альбрехтом (Eugen Albrecht, 1872—1908) при описании дизэмбриоплазий печени. Гамартома состоит из тех же тканевых компонентов, что и орган, где она расположена. При этом она отличается аномальным строением и степенью дифференцировки тканей. Гамартомы не являются злокачественными; они обычно не дают метастазов и не распространяются на другие части тела. Однако эти аномальные новообразования могут увеличиваться в размерах и повреждать пораженную систему органов. Количество, размер и конкретное расположение этих новообразований у людей с туберозным склерозом могут широко варьироваться, и следовательно тяжесть течения заболевания также может широко варьироваться. Туберозный склероз происходит в результате мутаций гена или генов, которые могут возникать спонтанно (спорадически) по неизвестным причинам или передаваться по наследству как аутосомно-доминантный признак. Большинство случаев представляют собой новые мутации (de novo) без семейной истории болезни.

История

Дезире-Маглуар Бурневиль (1840–1909) был французским неврологом, который примечателен первоначальным описанием туберозного склероза («болезнь Бурневиля») в 1880 году.

Джон Джеймс Прингл (1855-1922) был шотландским дерматологом, который также изучал это заболевание, в результате чего в некоторых книгах его называют «болезнью Борневилля-Прингла».

Генрих Фогт (1875-1936) был немецким неврологом, который известен тем, что установил три патогномоничных клинических признака туберозного склероза, которые стали известны как «триада Фогта». 

Этимология

Частота ТС в популяции составляет 1:10000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям. Считается, что этим заболеванием страдают около 2 миллионов человек во всем мире. Мужчины и женщины болеют в равных количествах, и заболевание встречается у всех рас и этнических групп. 

Генетика 

Мутации в гене TSC1 или TSC2 могут вызывать комплекс туберозного склероза. Гены TSC1 и TSC2 синтезируют белок гамартин и туберин. 

  • TSC1: кодирует гамартин, на хромосоме 9q32-34
  • TSC2: кодирует туберин на хромосоме 16p13.3

Внутри клетки эти два белка, вероятно, работают вместе, помогая регулировать рост и размер клеток. Белки действуют как опухолевые супрессоры, которые обычно предотвращают слишком быстрый или неконтролируемый рост и деление клеток.

Люди с комплексом туберозного склероза рождаются с одной мутированной копией гена TSC1 или TSC2 в каждой клетке. Эта мутация не позволяет клетке производить функциональный гамартин или туберин из измененной копии гена. Однако из другой, нормальной копии гена обычно вырабатывается достаточно белка, чтобы эффективно регулировать рост клеток. Для развития некоторых типов опухолей вторая мутация с участием другой копии гена TSC1 или TSC2 должна произойти в определенных клетках в течение жизни человека.

Когда обе копии гена TSC1 мутируют в конкретной клетке, эта клетка не может продуцировать какой-либо функциональный гамартин; клетки с двумя измененными копиями гена TSC2 неспособны производить какой-либо функциональный туберин. Потеря этих белков позволяет клетке бесконтрольно расти и делиться с образованием опухоли. Потеря гамартина или туберина в разных типах клеток приводит к росту опухолей во многих различных органах и тканях.

В редких случаях у людей с комплексом туберозного склероза не обнаруживается мутация в гене TSC1 или TSC2. Или же есть люди с мутациями и в TSC1 и в TSC2. Исследования показывают, что в этих случаях состояние может быть вызвано случайной мутацией в гене TSC1 или TSC2, которая возникает на очень ранней стадии развития. В результате одни клетки организма имеют нормальную версию гена, а другие – мутированную. Такая ситуация называется мозаицизмом. 

Признаки и симптомы

Поражение ЦНС: типичными признаками является наличие туберов в больших полушариях головного мозга, субэпендимных узелков на стенках боковых желудочков и субэпендимных гигантоклеточных астроцитом (СЕГА) вблизи отверстия Монро.

Кожные проявления: Гипопигментные пятна являются одним из наиболее частых кожных проявлений туберозного склероза (Пятна типа “листьев ясеня»). Так же пациентов часто с раннего детства имеется седая прядь волос. 

Кардиологические изменения: В младенчестве 50-60% пациентов с ТС имеют признаки сердечного заболевания, в основном проявляется виде наличия рабдомиомы.

Офтальмологические изменения: не менее 50% пациентов имеют глазные аномалии; в некоторых исследованиях сообщается, что распространенность достигает 80%; эти поражения являются астроцитомами сетчатки, которые со временем имеют тенденцию кальцинироваться.

Легочные изменения: исследования выявили кистозные изменения легочной ткани у 40% женщин с ТС.

Почечные изменения: В первую очередь почечная ткань обычно поражается кистами, так как комплекс мутаций при туберозном склерозе близок с комплексом мутаций при поликистозе. Так же в почках часто выявляют липомы и ангиомиолипомами. Также у пациентов может возникать  почечно-клеточные карциномы.

Стоматологические изменения: фибромы в полости рта встречается у 70% взрослых.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: возможны гамартомы и полипоз желудка, кишечника и толстой кишки. Нарушения со стороны печени: кисты печени и ОМЛ печени, как правило, бессимптомные и непрогрессирующие, были зарегистрированы у 24% пациентов с ТС, с заметным преобладанием женщин (соотношение женщин и мужчин 5: 1)

Нарушения со стороны скелета: склеротические и гипертрофические поражения костной ткани могут случайно обнаруживаться при рентгенографии.

Диагностика туберозного склероза

ТС диагностируется с помощью генетического исследования и серии клинико-лабораторных тестов, которые включают:

  • МРТ головного мозга
  • Электрокардиограмма
  • Эхокардиограмма
  • УЗИ почек
  • Проверка зрения
  • ЭЭГ
  • Осмотр пациента с помощью лампы Вуда ( излучающей ультрафиолетовый свет)

Судороги или задержка развития часто являются первым признаком ТС. С этим заболеванием связан широкий спектр симптомов, и для точного диагноза потребуется широкий спектр  обследований. 

Радиологические особенности

Методом выбора для обследования пинетов с туберозным склерозом является МРТ, при данном виде исследований для нас наиболее информативны две анатомические области – головной мозг и почки. 

Головной мозг

Для детей раннего возраста, на еще незавершенных процессов миелинизации наиболее типичными изменили является линейные очаги на Т2ВИ выявляемые по ходу миграционных путей больших полушарий головного мозга. Эти изменения могут сочетаться с кортикальными и субкортикальными очагами ( туберами ), так и быть единственным проявлениям при МРТ исследовании. Наличие кортикальных и субкортикальных туберов типично для всех возрастных групп пациентов. В их проекции могут формироваться кисты, так же они могут быть частично или полностью кальцинированы. Их размеры и количество варьируется индивидуально для каждого больного. 

Наиболее типичная локализация большие полушария головного мозга, однако у 15% пациентов туберы могут располагаться в мозжечке. Туберы представляют собой глионейрональные гамартомы и состоят из дезорганизованной клеточной ткани белого вещества.

На стенках боковых желудочков выявляются субэпендимные узлы, которые часто накапливают кальций. Если эти узлы располагаются вблизи отверстия Монро , то эти узлы принято считать астроцитомати. Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЕГА) распологаются вблизи отверстия Монро ( обращаю ваше внимание что данный термин используется для образований размерами свыше 5 мм). Для правильной оценки размеров астроцитом необходимо использовать контрастное усиление. Оценка размеров СЕГА очень важна для оценки динамики течения заболевания, поэтому в протоколе исследования необходимо указывать не только три максимальных поперечных размера образования но и считать объем опухоли. Расчет объема производится по формуле определения объема эллипсоида (задается следующей формулой: 4/3pi*abc). Оценка размеров производится только на контрастных последовательностях.

Мочевыделительная система (Почки)

МР оценка почечной ткани так же очень важна для диагностики и оценке течения заболевания. При УЗИ и МРТ в почках выявляются разнокалиберные кисты, липомы и ангиомиолипомы. Данные литературных источников ставят основной акцент на выявлении кист в почках, из-за близости мутаций при туберозном склерозе и поликистозе почек. Однако это не совсем так, основной акцент стоит уделять выявлению ангиомиолипом (АМЛ). Разделяют два их основных типа это АМЛ с низким содержанием жира и эпителиоидный АМЛ. Так как для пациентов с туберозным склерозом так же могут формироваться злокачественные образования (карциномы). Карциномы развиваются сами по себе, но они очень похожи на АМЛ с низким содержанием белка, поэтому эти АМЛ необходимо описывать их отдельно, чтобы не пропустить образование. Классические ангиомилипомы выглядят гиперинтенсивными на T1- и T2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивными на T1-взвешенных изображениях.  

Cердечно-сосудистая система

ЭХОКГ – У части пациентов с ТС отмечается наличие рабдомиом. Рабдомиома — это разновидность доброкачественной опухоли миокарда, которая считается самой распространенной опухолью сердца. Развивается наиболее часто у детей в возрасте младше 15 лет. Рабдомиома может локализоваться в любом отделе сердца, исключая клапанный аппарат, наиболее часто — в желудочках, зачастую имеет внутриполостной характер роста.

Лечение

Для контроля течения эпилепсии назначают противосудорожные препараты. Конкретный используемый лекарственный препарат будет зависеть от нескольких факторов, включая конкретный тип приступа, возраст больного, поражения других органов и тяжесть симптомов. Обычные противосудорожные препараты, которые можно применять, включают фенобарбитал, дилантин (фенитоин), клонопин (клоназепам), депакин / депакот (вальпроевая кислота / дивалпроекс натрия), тегретол (карбамазепин), трилептал (окскарбазепин), топамакс (топирамат), Зонегран (зонисемид), Вимпат (лакозамид), Иновелон (руфинамид) и другие. Все эти противосудорожные препараты имеют потенциальные побочные эффекты и требуют тщательного наблюдения врача.

FDA одобрило Афинитор (эверолимус) для лечения судорог у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше с туберозным склерозом в 2018 году и Эпидиолекс (каннабидиол) для пациентов в возрасте одного года и старше в 2020 году. Так же этот препарат одобрен для лечения ангиомиолипом почек с 2012 года. Показания к применению Афинитора – 1) Образования почек более 3 см; 2) СЕГА 10 и более мм; 3) Фармокорезистентная эпилепсия;

Сабрил (вигабатрин) был одобрен FDA в 2009 году для лечения детских приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Было обнаружено, что лечение детей с туберозным склерозом и инфантильными спазмами вигабатрином является эффективным. Потеря зрения является важной проблемой безопасности при использовании этого лекарства. FDA также одобрило адренокортикотропный гормон или АКТГ (гель Acthar) для лечения детей. Однако эти лекарства используются с осторожностью из-за их побочных эффектов. Часто для лечения некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных препаратов. В некоторых случаях может потребоваться операция по удалению зон дисплазии головного мозга, чтобы помочь контролировать приступы, которые не реагируют или перестают реагировать на лекарства. Менее инвазивные хирургические методы контроля приступов включают имплантацию стимулятора блуждающего нерва (устройства VNS).

В 2012 году FDA одобрило использование Афинитора (эверолимуса) для лечения детей и взрослых с туберозным склерозом, у которых есть субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, которую нельзя удалить или которую можно удалить только частично хирургическим путем. Примерно 40% пациентов умирают к 35 годам от осложнений одного или нескольких проявлений, упомянутых выше.

Прогноз

Прогноз для людей этим заболеванием сильно варьируется и зависит от тяжести симптомов. Люди с легкими симптомами обычно хорошо себя чувствуют и имеют нормальную продолжительность жизни, обращая внимание на специфические для ТС проблемы. Тяжелые пациенты могут страдать от тяжелой умственной отсталости и стойкой эпилепсии. Однако имеющиеся уже фармакологические препараты и идущие клинические исследования дают большую надежду на улучшения качества жизни и сведению к минимуму имеющихся симптомов симптомов заболевания.

ссылка на онлайн калькулятор неравностороннего эллипсоида

 Если вам понравился эта публикация, поделитесь ей с друзьями и коллегами!