Опухоли группы долгосрочно ассоциированной эпилепсии (Long-term Epilepsy Associated Tumors, LEAT) представляют собой четко определенную группу интракраниальных новообразований, характеризующихся уникальным клинико-патологическим профилем. Концепция LEAT возникла из наблюдения, что определенные низкогадийные опухоли центральной нервной системы вызывают хроническую, часто медикаментозно-резистентную эпилепсию, начинающуюся в детском или молодом взрослом возрасте, и при этом редко прогрессируют в более агрессивные формы. Термин LEAT был предложен группой нейропатологов и клинических эпилептологов как унификация для описания гистопатологически разнородной группы опухолей, объединенных их выраженным эпилептогенным потенциалом и длительным доброкачественным течением.

В своей фундаментальной работе 2014 года исследователи предложили классифицировать LEAT как опухоли, выявленные у пациентов, страдающих длительной (часто более двух лет) медикаментозно-резистентной эпилепсией. Однако, несмотря на признание этого термина в клинической эпилептологии, концепция LEAT остается предметом обсуждения в неро-онкологическом сообществе. Критики указывают, что группировка опухолей исключительно на основе клинической презентации и течения, а не фундаментальных биологических характеристик, может быть методологически спорной. Тем не менее, из практической точки зрения термин LEAT остается полезной категорией для клинических целей и облегчает предоперационное консультирование пациентов.

Вторая редакция классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 года интегрировала множество опухолей, традиционно включаемых в категорию LEAT, в отдельные глионевральные и невральные опухоли. Это отражает углубленное понимание молекулярной генетики и интегрированной диагностики, применяемой к этим образованиям. К основным LEAT относятся дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНИЭО), ганглиоглиома, плеиоморфная ксантоастроцитома, розеток-образующая глионевральная опухоль, а также мультинодулярная и вакуолизирующаяся невральная опухоль.

Исторические аспекты

Концепция долгосрочно ассоциированных с эпилепсией опухолей развивалась в течение нескольких десятилетий. Ранние описания дизэмбриопластических нейроэпителиальных опухолей датируются 1988 годом, когда Daumas-Duport и коллеги впервые описали эту опухоль как специфическую нозологическую единицу, характеризующуюся дисэмбриопластической архитектурой. Термин «долгосрочно ассоциированные с эпилепсией опухоли» был предложен позже как унифицирующее понятие для описания группы опухолей, общих в их клинической презентации и течении.

Исторически дизэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли были часто обозначаемы с использованием аббревиатуры «ДНИЭО» (или в англоязычной литературе «DNET»). Ганглиоглиома ранее также называлась «нейробластомой» в некоторых старых описаниях, однако современная номенклатура четко разделяет эти две нозологии.

Номенклатура и классификация LEAT претерпели значительные изменения с введением последовательных редакций классификации ВОЗ. Четвертое издание классификации ВОЗ (2016) ввело концепцию «миелодисплазии с множественными линиями дифференцировки» (myelodysplasia with multilayer differentiation), что отразило развивающееся понимание гетерогенности этих опухолей. Вторая редакция (2021) дополнительно уточнила классификацию, разбив ранее объединенную категорию на более специфические нозологические единицы на основе молекулярных характеристик.

Эпидемиология

Эпидемиология LEAT варьирует в зависимости от типа опухоли, однако можно выделить общие тенденции, характерные для этой группы. Общая заболеваемость опухолями, ассоциированными с хронической эпилепсией, составляет приблизительно 30-50% от всех первичных интракраниальных опухолей, выявленных у пациентов с длительной медикаментозно-резистентной фокальной эпилепсией. При этом низкогадийные опухоли являются наиболее частой причиной структурной эпилепсии как в детской популяции, так и у молодых взрослых.

Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль представляет одно из наиболее частых новообразований этой категории. Эта опухоль обычно диагностируется в возрасте 15-30 лет, однако может быть выявлена у детей в возрасте 5-7 лет. Преобладающее большинство пациентов (до 90%) обращаются с симптомами эпилепсии, часто имеющей хроническое, медикаментозно-резистентное течение. Ганглиоглиома имеет схожий возрастной спектр, с пиком диагностики в возрасте 10-20 лет. Эта опухоль выявляется у 0,1-0,2% всех пациентов с эпилепсией, однако среди пациентов с медикаментозно-резистентной эпилепсией, требующей хирургического вмешательства, ганглиоглиома обнаруживается в 5-15% случаев.

Плеиоморфная ксантоастроцитома обладает иным демографическим профилем и обычно диагностируется в подростковом и молодом взрослом возрасте (средний возраст 25-30 лет), хотя могут быть и более ранние случаи. Мультинодулярная и вакуолизирующаяся невральная опухоль представляет относительно новую нозологическую единицу, выделенную в классификации ВОЗ 2021 года, поэтому данные по ее эпидемиологии еще накапливаются; однако предварительные исследования указывают, что эта опухоль выявляется у пациентов среднего возраста (30-50 лет) с многолетней историей медикаментозно-резистентной эпилепсии.

Половое распределение LEAT в целом примерно равномерно или с небольшим преобладанием одного из полов, в зависимости от конкретного типа опухоли. Географические вариации в распространенности LEAT минимальны, что свидетельствует об отсутствии значительных этнических или географических факторов риска. Важно отметить, что височная доля является наиболее частой локализацией для большинства LEAT, на что приходится 50-70% случаев. Эта топография может объясняться анатомическими и функциональными особенностями височной доли, включая ее критическое значение в регуляции эмоциональных реакций и памяти, а также высокую степень связности с лимбической системой.

Этиология и патофизиология

Этиология LEAT остается многофакторной и не полностью изученной, однако существенный прогресс достигнут в понимании молекулярно-генетических механизмов и клеточных изменений, лежащих в их основе. В отличие от высокогадийных глиом, которые часто характеризуются одним или несколькими ключевыми мутациями, LEAT, как правило, демонстрируют сложный спектр генетических альтераций.

Значительная роль отводится активирующим мутациям в генах MAPK-пути (mitogen-activated protein kinase). Мутация BRAF V600E выявляется в высокой доле случаев плеиоморфной ксантоастроцитомы (до 60% случаев) и некоторых ганглиоглиом. Это открытие имело существенное значение для понимания молекулярной биологии этих опухолей и потенциально для разработки таргетной терапии с использованием ингибиторов MEK или BRAF. Для розеток-образующих глионевральных опухолей характерны активирующие альтерации FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), встречающиеся практически в 100% случаев этой опухоли. Эти альтерации включают внутрирамочные слияния генов, тандемные дупликации в киназном домене или точечные мутации в киназном домене. Помимо этого, розеток-образующие глионевральные опухоли часто содержат дополнительные мутации, активирующие пути PI3K-Akt-mTOR и Ras-Raf-MAPK.

Молекулярно-генетические исследования дизэмбриопластических нейроэпителиальных опухолей выявили их относительное генетическое своеобразие. Хотя многие ДНИЭО являются генетически немутантными в отношении известных онкогенов, некоторые случаи содержат мутации в генах, регулирующих развитие мозга и миграцию нейронов. Недавние исследования на основе сравнительной геномной гибридизации выявили частые потери хромосомного материала, особенно в регионах 5q и 6q, которые, как предполагается, могут содержать гены-супрессоры опухолей.

Связь между LEAT и очаговой корковой дисплазией представляет значимый аспект патофизиологии. Очаговая корковая дисплазия типа IIIb (ОКД IIIb) определяется как очаговая корковая дисплазия, ассоциированная с опухолью, и выявляется в 20-50% случаев LEAT, особенно при ДНИЭО и ганглиоглиоме. Это предположило гипотезу о том, что LEAT могут быть скорее развивающимися, чем неопластическими повреждениями, вторичными по отношению к нарушению нейральной миграции и дифференцировки во время эмбриогенеза.

Механизмы эпилептогенности при LEAT включают несколько взаимодополняющих патофизиологических процессов. Глютаматергический дисбаланс играет центральную роль в генерации припадков у пациентов с LEAT. Опухолевые клетки и прилежащие нейроны выделяют избыточное количество глютамата в экстраклеточное пространство, что приводит к гиперактивации глютаматных рецепторов и повышению нейрональной возбудимости. Эта гиперглютаматергия может быть связана с нарушением функции глиальных глютаматных транспортёров и механизмов переабсорбции глютамата астроцитами.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозной нейротрансмиттер в головном мозге, также претерпевает функциональные изменения в перитуморальной области. В нормальных условиях активация ГАМК-рецепторов приводит к гиперполяризации мембраны нейрона и подавлению его возбудимости. Однако в перитуморальной области, а также в нормальной коре при височной эпилепсии наблюдается парадоксальное возбуждающее действие ГАМК. Этот феномен объясняется избыточной аккумуляцией хлоридных ионов внутри нейрона вследствие нарушения работы хлоридных каналов и транспортёров, особенно KCC2 (калий-хлоридный котранспортер 2). При нарушении градиента хлоридов активация ГАМК-рецепторов приводит к деполяризации, а не гиперполяризации, тем самым усиливая нейрональную возбудимость.

Нарушение гематоэнцефалического барьера в перитуморальной области способствует накоплению прокоагулянтных и проконвульсивных молекул, включая ионы калия, в экстраклеточном пространстве. Микроглиальная активация и нейровоспаление также играют значительную роль в эпилептогенности LEAT. Активированные микроглиальные клетки и проникшие Т-лимфоциты продуцируют провоспалительные цитокины, включая интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли-α, которые модулируют нейрональную синаптическую пластичность и снижают порог возбудимости.

Структурные изменения коры и синаптической организации также способствуют эпилептогенности. Перитуморальная область часто демонстрирует значительное уменьшение синаптической плотности и аномальную организацию нейрональных сетей. Нарушение эксцитационно-ингибиторного баланса на уровне локальных микросетей создает условия для спонтанной синхронизированной нейрональной активности, которая предрасполагает к генерации припадков.

Интересно отметить, что взаимосвязь между развитием опухоли (глиоматогенезом) и развитием эпилепсии (эпилептогенезом) может быть двусторонней. Не только опухоль вызывает эпилепсию, но и хроническая эпилептическая активность может способствовать прогрессии опухоли. Изучение транскриптомных сигнатур LEAT выявило, что LEAT демонстрируют активацию MAPK-пути, что связано с повышенным риском прогрессии опухоли и, одновременно, с увеличением эпилептического потенциала. Это наблюдение подчеркивает необходимость мультидисциплинарного подхода к лечению этих пациентов, включающего как противоопухолевую, так и противоэпилептическую стратегии.

Клинико-радиологическая картина

Клиническая презентация LEAT отличается высокой степенью однородности несмотря на гистопатологическое разнообразие. Подавляющее большинство пациентов (более 90%) обращаются с жалобами на припадки, которые часто являются дебютом заболевания. Характеристика припадков варьирует в зависимости от локализации опухоли и степени вовлечения перитуморальной коры. При височной локализации, наиболее частой при LEAT, типичными являются фокальные припадки с вторичной генерализацией, часто с элементами ауры (обычно представляемой субъективными сенсорными или автономными феноменами). При локализации в роландовой коре характерны моторные припадки с локализацией приступной активности на противоположной стороне туловища или конечностях.

Длительность заболевания до диагностики составляет в среднем 5-10 лет, с диапазоном от 1-2 лет до нескольких десятилетий. Эта достаточно длительная латентность связана с доброкачественным течением большинства LEAT и тем, что первичная диагностика эпилепсии часто производится на основании клиники без немедленного проведения нейровизуализации. Медикаментозная резистентность припадков встречается в 60-80% случаев при LEAT, что определяется как невозможность достичь полного контроля припадков, несмотря на адекватное применение двух или более антиэпилептических препаратов в терапевтических дозах. Эта высокая степень резистентности связана с особенностями эпилептогенной зоны, часто выходящей за границы самой опухоли.

Когнитивные нарушения встречаются у значительной доли пациентов с LEAT и могут быть связаны как с самой опухолью и хронической эпилептической активностью, так и с побочными эффектами антиэпилептических препаратов. Дети и подростки с LEAT часто демонстрируют снижение когнитивных функций, ассоциированное с частыми припадками и их лечением. После успешного хирургического удаления опухоли многие пациенты демонстрируют значительное улучшение когнитивных функций, что подчеркивает вклад хронической эпилептической активности в когнитивные дефициты.

Психиатрические нарушения, включая депрессию и тревожность, встречаются у 30-50% пациентов с LEAT и могут быть как первичным проявлением заболевания, так и вторичными явлениями, связанными с психосоциальным бременем хронической эпилепсии. Гормональные нарушения встречаются при LEAT, локализованных вблизи ипоталамо-гипофизарной оси.

Неврологическое обследование при LEAT часто выявляет определенные специфические найденияя. Парциальные двигательные дефициты встречаются в 10-30% случаев и обычно соответствуют локализации опухоли относительно моторной коры или кортико-спинальному тракту. Нарушения памяти, особенно при височной локализации, являются частым находкам. Нарушения полей зрения могут быть выявлены при опухолях, приближающихся к зрительному тракту или корковым зрительным центрам.

Офтальмоскопический осмотр может выявить отек диска зрительного нерва, особенно при увеличении размеров опухоли и вызываемом ею повышении внутричерепного давления. Однако значительный отек диска встречается нечасто, что отражает медленный рост большинства LEAT и адаптацию внутричерепной полости к присутствию образования.

Рентгенологические признаки

Компьютерная томография (КТ) головного мозга часто служит первичным методом визуализации, особенно в急렇ном отделении при первом припадке. Характеристика LEAT на КТ варьирует в зависимости от типа опухоли и наличия кальцификации. Плотность опухоли на неконтрастной КТ обычно близка к плотности серого вещества либо несколько гиперденсна. Многие LEAT, особенно ДНИЭО и ганглиоглиома, содержат кальцификации, которые выявляются в 20-50% случаев ДНИЭО и 10-30% случаев ганглиоглиомы. Кальцификации могут быть грубо-гранулярными, веретеновидными или мельче-распределенными в виде «песка». Наличие кальцификаций не является специфичным маркером доброкачественности, однако их наличие в определенных топографических отношениях может помочь в предварительной диагностике.

После введения контрастного вещества (йодсодержащего) опухоли демонстрируют вариабельное усиление, которое может быть отсутствует, минимальным, легким или выраженным в зависимости от гистопатологии. Как правило, ДНИЭО часто не накапливают контраст или накапливают его минимально, в то время как ганглиоглиома обычно демонстрирует умеренное гомогенное усиление. КТ менее чувствительна, чем МРТ, для выявления тонких аномалий коры и подкорковой структуры, и поэтому не является методом выбора для окончательной диагностики и характеристики LEAT.

Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография является золотым стандартом для визуализации LEAT и позволяет получить детальную анатомическую информацию и функциональную информацию посредством различных специализированных последовательностей. Стандартный протокол МРТ для оценки пациентов с подозрением на LEAT должен включать несколько базовых и специализированных последовательностей.

Т1-взвешенные последовательности (Т1WI)

Т1-взвешенные последовательности выполняются как с градиентным эхо-импульсом (GRE), так и со спин-эхо-импульсом (SE). Спин-эхо Т1WI обеспечивает оптимальное соотношение контраст-шум и хорошую анатомическую детализацию. На Т1WI большинство LEAT демонстрируют гипоинтенсивный сигнал, однако некоторые варианты (например, ганглиоглиома с геморрагическими включениями) могут демонстрировать гиперинтенсивный сигнал за счет метаболизма гемоглобина. Липидный компонент внутри опухоли (если он присутствует) будет демонстрировать гиперинтенсивность на Т1WI. После введения гадолиния опухоли могут демонстрировать вариабельное усиление; отсутствие усиления свидетельствует об относительной интактности гематоэнцефалического барьера, что является благоприятным прогностическим признаком доброкачественности опухоли.

Т2-взвешенные последовательности (T2WI) и FLAIR

T2-взвешенные последовательности выполняются с использованием мощного импульсного радиочастотного поля и более длинного времени эхо-сигнала, обеспечивая высокую чувствительность к патологическим образованиям. На T2WI патология обычно выглядит гиперинтенсивной. Для LEAT характерна T2-гиперинтенсивность, часто сопровождаемая отеком в окружающем белом веществе. Интенсивность сигнала может быть гомогенной или гетерогенной, с возможным включением отдельных гипоинтенсивных компонентов (обычно представляющих кальцификацию или старые кровоизлияния).

FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) последовательность основана на инверсии восстановления и предназначена для подавления сигнала от свободной жидкости (ликвора) при сохранении гиперинтенсивности от патологических образований. FLAIR-последовательность обладает превосходной чувствительностью к выявлению перитуморального отека и жидкокристаллических структур в перифокальной области. На FLAIR изображениях LEAT обычно выглядят как гиперинтенсивные образования, часто с размытыми границами. При выявлении перитуморального отека на FLAIR можно оценить его степень, что может иметь прогностическое значение. Важным наблюдением является то, что некоторые LEAT, особенно мультинодулярная и вакуолизирующаяся невральная опухоль (МВНО), могут демонстрировать уникальный паттерн на FLAIR с гипоинтенсивными узелками, окруженными гиперинтенсивными периферическими ободками, что называется «признак периферических колец».

Диффузно-взвешенная визуализация (DWI) и карты коэффициента диффузии (ADC)

Диффузно-взвешенная визуализация использует чувствительность последовательности к броуновскому движению молекул воды. В случае ограниченной диффузии (как при остром инфаркте мозга), интенсивность сигнала на DWI является гиперинтенсивной, а на карте ADC — гипоинтенсивной. Для большинства LEAT характерна нормальная или слегка повышенная диффузия, с возможностью визуализации областей ограниченной диффузии в некоторых компонентах опухоли. Высокие значения ADC предполагают высокую клеточность и потенциально более агрессивное поведение. При дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли исследования диффузно-тензорной визуализации выявили специфические паттерны анизотропии, отражающие особую микроструктурную организацию этой опухоли.

Перфузионная МРТ

Перфузионная МРТ позволяет оценить относительный объем мозгового кровотока (rCBV) и относительный объем мозговой крови (rCBF). Эти параметры получаются путем динамического мониторирования прохождения парамагнитного контраста (гадолиния) через сосудистую сеть опухоли и окружающей паренхимы. Для низкогадийных опухолей, включая большинство LEAT, характерны сравнительно низкие значения rCBV и rCBF, что отражает относительно скудную сосудистую сеть в этих медленно растущих новообразованиях. Значение rCBV может быть полезным дополнительным инструментом дифференцирования низкогадийных опухолей от высокогадийных глиом, хотя есть значительное перекрытие в диапазонах значений. Исследования показали, что максимальные значения rCBV, превышающие 1,5-2,0 раз нормального белого вещества, могут предполагать более агрессивное поведение и повышенный риск прогрессии опухоли.

Магнитно-резонансная спектроскопия

Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет неинвазивно оценить концентрацию различных метаболитов головного мозга, включая N-ацетиласпартат (NAA), холин (Cho), креатин (Cr), инозитол и другие соединения. N-ацетиласпартат считается маркером нейронального интегритета и жизнеспособности. В опухолевой ткани NAA обычно снижен, отражая нейрональную дисфункцию и гибель. Холин, ассоциированный с мембранным метаболизмом, повышен при опухолях вследствие активной пролиферации клеток. При LEAT наблюдаются промежуточные изменения спектра в сравнении с высокогадийными опухолями. Отношение Cho/NAA и Cho/Cr могут быть полезны при оценке степени активности опухоли, однако специфичность этих маркеров для дифференцировки низкогадийных опухолей ограничена.

Характеристики различных типов LEAT

• Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНИЭО)

Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль представляет один из наиболее характерных примеров LEAT. На МРТ ДНИЭО обычно выглядит как кортикально-базирующееся образование с сочетанием кистозных и солидных компонентов. Типичный паттерн включает мультилокулярную кистозную структуру с рассеянными узелками и перегородками, часто описываемый как «признак мешочка сетей» (popcorn sign). Размеры ДНИЭО обычно варьируют от 1-2 см до 4-5 см, редко достигая больших размеров. Локализация предпочтительно кортикальная, часто в вблизи серо-белого вещества, с височной локализацией в большинстве случаев (60-70%).

На T1WI неконтрастные компоненты ДНИЭО выглядят как гипоинтенсивные образования. Солидные компоненты могут быть слегка гиперинтенсивными из-за наличия кальция. На T2WI и особенно на FLAIR кистозные компоненты демонстрируют гиперинтенсивность, сопоставимую с интенсивностью ликвора. Солидные компоненты демонстрируют промежуточную интенсивность. Контрастное усиление при внутривенном введении гадолиния обычно минимально или отсутствует, однако перегородки могут показывать легкое усиление. На DWI и ADC кистозные компоненты обычно демонстрируют высокие значения ADC, соответствующие свободной диффузии жидкости. Солидные компоненты могут демонстрировать промежуточные значения ADC.

Кальцификация выявляется в 20-50% случаев ДНИЭО, обычно локализуясь в пределах опухоли, особенно в перегородках и солидных компонентах. На КТ кальцификации выглядят как гиперденсные структуры, а на МРТ как парамагнитные артефакты фазы на GRE- и SWI-последовательностях.

Ассоциация с очаговой корковой дисплазией типа IIIb выявляется в 50-70% случаев ДНИЭО. При МРТ сопутствующая ОКД может проявляться как нарушение структуры коры, включая утолщение коры, размытие серо-белого вещества, аномальное направление радиальных сосудов и линий, и изменение сигнала в белом веществе под дисплазией.

• Ганглиоглиома

Ганглиоглиома представляет смешанную опухоль, состоящую как из глиального, так и из ганглиозного (нейрального) компонентов. На МРТ ганглиоглиома часто выглядит как четко отграниченное образование со смешанной плотностью сигнала. Типичный паттерн включает кортикальное расположение с возможным вовлечением подкорковых структур. Размеры ганглиоглиомы обычно составляют 1-3 см, хотя могут быть и большие образования.

На T1WI ганглиоглиома обычно демонстрирует гипоинтенсивность или промежуточную интенсивность. На T2WI и FLAIR образование выглядит гиперинтенсивным. Характерным признаком является наличие кистозного компонента, выявляемого в 30-50% случаев ганглиоглиомы, обычно локализующегося в верхней части образования. Солидная часть может быть мономорфной или гетерогенной.

Контрастное усиление при гадолинии варьирует и зависит от вариантов ганглиоглиомы. Пилокардиоцитарная ганглиоглиома (пг-ганглиоглиома) обычно демонстрирует выраженное гомогенное усиление, в то время как другие варианты могут показывать минимальное или отсутствующее усиление. На DWI и ADC соотношение показателей близко к нормальной коре.

Кальцификация выявляется примерно в 10-30% случаев ганглиоглиомы, обычно локализуясь в солидных компонентах. Ассоциация с очаговой корковой дисплазией выявляется примерно в 30-50% случаев ганглиоглиомы, часто демонстрирующей ОКД типа IIb с аномальными нейронами и потерей нормальной корковой структуры.

• Плеиоморфная ксантоастроцитома (ПХА)

Плеиоморфная ксантоастроцитома представляет опухоль из глиальных клеток с характерным плеиоморфным морфологическим внешним видом. На МРТ ПХА обычно выглядит как четко отграниченное кортикальное образование, обычно небольших размеров (1-2 см). Интересным признаком является наличие так называемого «признака поверхностного жидкого уровня» (superficial siderosis sign), который выглядит как гемосидериновое свечение линии на поверхности образования вследствие капилляропателии.

На T1WI ПХА обычно выглядит гипоинтенсивной или промежуточной интенсивностью. На T2WI и особенно на FLAIR образование демонстрирует гиперинтенсивность. Часто рядом с опухолью наблюдается выраженный перитуморальный отек, что может привести к неправильному впечатлению о большем размере опухоли. На SWI или T2* могут быть видны микрокровоизлияния, выявляемые в виде точечных гипоинтенсивных объемов.

Контрастное усиление при ПХА обычно отсутствует или минимально. На DWI и ADC показатели диффузии варьируют в зависимости от компонентов опухоли. Примерно в 40% случаев ПХА связаны с ассоциацией с ОКД.

• Мультинодулярная и вакуолизирующаяся невральная опухоль (МВНО)

МВНО представляет относительно новую нозологическую единицу и считается опухолью, которая не требует вмешательства (англ. «leave me alone lesion»). На МРТ МВНО выглядит как субкортикальное скопление узелков, обычно локализующихся в белом веществе. Характеристика узелков включает четкие границы, обычно небольшие размеры (2-5 мм каждый).

На T1WI узелки обычно выглядят гипоинтенсивными. На T2WI узелки демонстрируют гиперинтенсивность. На FLAIR характерным признаком является присутствие гипоинтенсивных узелков, окруженных гиперинтенсивными периферическими ободками («периферический ободок знак»). Это сочетание создает характерный паттерн, облегчающий диагностику.

Контрастное усиление при МВНО отсутствует или минимально. На DWI и ADC показатели близки к показателям белого вещества, с возможностью слегка сниженной диффузии в некоторых узелках. Важной характеристикой МВНО является ее стабильность: длительное наблюдение (5-10 лет) демонстрирует отсутствие существенного увеличения размеров опухоли, подтверждающее ее доброкачественное поведение.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика LEAT включает ряд других интракраниальных патологий, которые могут имитировать LEAT или быть ассоциированы с эпилепсией. Одной из основных диагностических задач является дифференцирование низкогадийных LEAT от высокогадийных глиом, что имеет серьезные прогностические и терапевтические последствия.

Высокогадийные глиомы, включая аналастические астроцитомы (ВОЗ градус III) и глиобластомы (ВОЗ градус IV), обычно характеризуются более выраженным контрастным усилением, значительно более высокими значениями rCBV на перфузионной МРТ, выраженным перитуморальным отеком и, в ряде случаев, признаками некроза. Несмотря на эти различия, существует определенное перекрытие в визуализационных характеристиках, особенно при первичной презентации высокогадийной опухоли.

Очаговая корковая дисплазия без ассоциированной опухоли представляет частую причину фокальной эпилепсии и может имитировать визуальные признаки LEAT. ОКД типа II характеризуется четкой визуализацией на МРТ с утолщением коры, размытием серо-белого вещества и возможным наличием трансмантийных линий. Отличие между ОКД и LEAT может быть затруднено, особенно при LEAT, ассоциированных с ОКД IIIb. В таких случаях часто требуется специальная МРТ-постобработка, включая FLAIR с высоким разрешением и T1-взвешенные последовательности с химически-избирательной насыщением.

Гиппокампальный склероз представляет еще одну частую причину височной эпилепсии и может быть визуально отличим от LEAT по характерной потере объема гиппокампа, гиперинтенсивности на T2WI/FLAIR и развитию в контексте более длительной эпилепсии. При гиппокампальном склерозе обычно не выявляется дискретной опухолевой массы, как при LEAT.

Сосудистые мальформации, включая кавернозные ангиомы и артериовенозные мальформации, могут быть ассоциированы с припадками и выявляться на МРТ как отдельные образования. Кавернозные ангиомы характеризуются выраженным гемосидериновым ободком на T2*/SWI и интересным паттерном, напоминающим «мешочек попкорна» (в отличие от паттерна кист с узелками при ДНИЭО). Дифференцирование может быть облегчено наличием типичного гемосидеринового ободка при кавернозных ангиомах.

Туберозный склероз осложненный припадками может быть дифференцирован от LEAT по наличию множественных корковых туберов, подэпендимальных узелков, радиальных полос белого вещества и других признаков нейрокутанного синдрома. Корковые туберы при туберозном склерозе часто множественные и билатеральные, в то время как большинство LEAT представляют собой одиночные опухоли.

Диффузные низкогадийные глиомы, не входящие в категорию LEAT (например, диффузные астроцитомы), отличаются более плохо определенными границами, менее выраженным мультилокулярным кистозным компонентом и обычно развиваются у более молодого возраста с другой клинической презентацией.

Ганглиоцитома, особенно пилокардиоцитарный вариант, может быть дифференцирован от истинной ганглиоглиомы по более выраженному контрастному усилению и наличию солидного компонента. Диффузно-тензорная визуализация может помочь в оценке степени деструкции белого вещества и отношений с важными трактами.

Связанные состояния и синдромы

Связь между LEAT и очаговой корковой дисплазией типа IIIb была подробно описана в современной литературе. ОКД типа IIIb определяется как очаговая корковая дисплазия, ассоциированная с другой основной патологией, такой как опухоль, вascular malformation или гиппокампальный склероз. При LEAT очаговая корковая дисплазия выявляется в 20-50% случаев, представляя значительный компонент перитуморальной эпилептогенности. Визуализационные признаки ОКД типа IIIb включают частичное утолщение коры, размытие серо-белого вещества, аномальное направление сосудов и белого вещества, и часто асимметричное поражение.

Туберозный склероз в контексте припадков и судорог, хотя и не входит прямо в LEAT, имеет сходные эпилептогенные механизмы и часто требует аналогичного многодисциплинарного подхода к лечению. Корковые туберы при туберозном склерозе демонстрируют активацию mTORC1-пути, подобно некоторым LEAT.

Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1) ассоциирован с развитием низкогадийных глиом, включая глиомы зрительного пути и диффузные мозговые глиомы. Эти опухоли, хотя не всегда являются истинными LEAT, могут быть ассоциированы с припадками и требовать аналогичного менеджмента.

Синдром Туркота (Turcot syndrome), аутосомно-рецессивный синдром с комбинацией полипоза толстой кишки и первичных опухолей головного мозга, может быть ассоциирован с развитием LEAT-подобных опухолей, особенно низкогадийных глиом.

Прогноз

Прогноз при LEAT в целом благоприятный, особенно при ранней диагностике и надлежащем менеджменте. Однако прогноз варьирует в зависимости от нескольких факторов, включая тип опухоли, локализацию, объем опухоли, наличие сопутствующей ОКД, возраст пациента на момент диагностики и преэксплерационные характеристики припадков.

Первичный подход к пациентам с LEAT и припадками включает инициирование антиэпилептической терапии. Выбор первого антиэпилептического препарата должен основываться на типе припадков, потенциальных побочных эффектах и взаимодействиях с другими лекарственными средствами. В соответствии с обновленными рекомендациями Американской академии неврологии (2018), для взрослых с фокальной эпилепсией препаратами первой линии являются карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам и окскарбазепин. Для детей выбор препарата должен также учитывать влияние на когнитивное развитие.

Примерно 50-60% пациентов достигают контроля припадков с первым или вторым АЭП в соответствии с определением, что означает достижение по крайней мере одного года без припадков. Однако 40-60% пациентов с LEAT демонстрируют медикаментозную резистентность, определяемую как неспособность достичь свободы от припадков, несмотря на адекватное применение по крайней мере двух АЭП. Для этих пациентов рассматривается добавление третьего или даже четвертого АЭП, однако эффективность дополнительных препаратов уменьшается.

Согласно метаанализу 2025 года, сравнивающему эффективность различных АЭП при медикаментозной резистентной фокальной эпилепсии, топирамат (87,3% эффективности), окскарбазепин (83%), и леветирацетам (62,8%) продемонстрировали лучшие результаты при добавлении в качестве адъювантной терапии. Однако топирамат и окскарбазепин были ассоциированы с более высокой частотой сомнолентности.

Хирургическое удаление опухоли остается одной из наиболее эффективных стратегий для контроля припадков при LEAT, особенно у пациентов с медикаментозно-резистентной эпилепсией. Индикации для хирургии включают наличие четко локализованной опухоли на нейровизуализации, соответствие топографии опухоли с электрофизиологической локализацией приступных стимулов, неэффективность медикаментозной терапии и сохранение приемлемого функционального статуса.

Согласно исследованиям, выполненным на большой когорте пациентов с низкогадийными глиомами и припадками, более чем 90% пациентов демонстрируют улучшение контроля припадков после хирургического вмешательства, с полной свободой от припадков (Engel класс I) в 50-70% случаев в пределах первого года после операции. Эти благоприятные результаты были наиболее выраженными при полном удалении опухоли. В одном серьезном исследовании установлено, что полное удаление опухоли увеличивало вероятность достижения Engel класса I на 16-кратный фактор (95% доверительный интервал 2.2-124, p = 0.0064) в сравнении с частичным удалением или одной биопсией.

Однако важно отметить, что не все пациенты достигают полной свободы от припадков после операции. Факторы, предсказывающие благоприятный исход, включают более короткую длительность припадков до операции (менее года), полное удаление опухоли, преобладание одного типа припадков, унивариантные аномалии МРТ (опухоль без сопутствующей ОКД) и молодой возраст пациента. Напротив, длительная история припадков (более 10 лет) была ассоциирована с меньшей вероятностью полной свободы от припадков.

Временные доли, являющиеся наиболее частой локализацией для LEAT, требуют особого хирургического подхода. Классически при височной эпилепсии выполнялась селективная амигдало-гиппокампэктомия или более обширная передняя височная лобэктомия. Для пациентов с LEAT в височной доле может быть выполнена селективная резекция опухоли со включением перитуморальной эпилептогенной зоны. Селективный подход позволяет максимально сохранить функцию височной доли, включая память и другие когнитивные функции.

Интраоперационное нейрофизиологическое мониторирование, включая электрокортикографию (ЭКоГ), позволяет картировать эпилептогенную зону и различить нормальную кору от аномальной коры генерирующей припадки. Некоторые центры используют стереоэлектроэнцефалографию (SEEG) для предоперационной локализации эпилептогенной зоны и определения оптимального хирургического подхода. Недавние исследования показали, что отношение между самой опухолью и эпилептогенной зоной может быть более сложным, чем ожидалось, с эпилептогенной зоной часто выходящей за пределы самой опухолевой массы.

Интраоперационное ультразвуковое исследование помогает в реальном времени отслеживать положение хирургических инструментов относительно опухоли и может ассоциировано с лучшей визуализацией граней опухоли и улучшением полноты резекции. Функциональная МРТ и диффузно-тензорная визуализация используются в предоперационном планировании для определения отношений опухоли к важным функциональным областям и проводящим путям.

Роль адъювантной лучевой и химиотерапии в менеджменте LEAT остается ограниченной. Так как большинство LEAT демонстрируют благоприятное течение и редко прогрессируют в высокогадийные опухоли, рутинная постоперационная лучевая терапия не рекомендуется при полном удалении опухоли. Однако при неполной резекции или прогрессии опухоли адъювантная лучевая терапия может быть рассмотрена.

Химиотерапия редко используется при LEAT вследствие их доброкачественности. Однако при редких случаях аналастических вариантов ганглиоглиомы или плеиоморфной ксантоастроцитомы может быть рассмотрена адъювантная химиотерапия. Развивающиеся таргетные терапевтические подходы, основанные на молекулярно-генетических альтерациях LEAT (например, ингибиторы BRAF V600E, ингибиторы FGFR), могут в будущем найти применение при лечении агрессивных вариантов или прогрессирующих опухолей.

Долгосрочное наблюдение

После хирургического лечения рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и периодическая нейровизуализация. Стандартный протокол наблюдения включает клинические визиты каждые 3-6 месяцев в течение первого года после операции и затем менее часто в последующие годы. МРТ головного мозга обычно выполняется в течение первых дней после операции для оценки полноты резекции, затем через 3 месяца, через 6 месяцев, и затем ежегодно.

Долгосрочный прогноз при LEAT, прошедших успешное хирургическое удаление, является благоприятным. Исследование долгосрочного исхода пациентов, перенесших резекцию височной доли по поводу эпилепсии, выявило, что исход через один год после операции в значительной степени предсказывает долгосрочный исход через 5-10 лет. Примерно у 50-70% пациентов, достигших полной свободы от припадков в течение первого года (Engel класс I), эта свобода сохраняется в пределах последующих 5-10 лет.

Даже у пациентов, не достигших полной свободы от припадков, хирургическое лечение часто приводит к значительному улучшению. Примерно у 60-80% всех пациентов, перенесших операцию по поводу припадков, связанных с низкогадийными опухолями, происходит значительное сокращение частоты припадков (по крайней мере на 50%) или полная свобода от припадков.

Когнитивные и психосоциальные исходы

Хирургическое лечение LEAT часто приводит к значительному улучшению когнитивного функционирования. В одном исследовании 20 детей с медикаментозно-резистентной эпилепсией, перенесших хирургическое лечение, использовалась Шкала интеллекта Векслера для детей, четвертое издание (WISC-IV), для оценки когнитивных функций до операции и через 3, 6, и 12 месяцев после операции. Результаты показали значительное улучшение показателей интеллекта, особенно в группе пациентов, достигших полной свободы от припадков (Engel класс I).

Психиатрические исходы также улучшаются после хирургического лечения. Многие пациенты, страдавшие от депрессии и тревожности, связанной с хронической эпилепсией, демонстрируют значительное улучшение психического здоровья после успешного удаления опухоли и достижения контроля припадков. Улучшение качества жизни после операции является существенным и включает не только снижение припадков, но и возвращение к нормальной работе, учебе и социальной деятельности.

Рекомендации международных руководств

Современные международные рекомендации по диагностике и менеджменту LEAT разработаны несколькими авторитетными организациями.

Рекомендации Европейской академии неврологии (European Academy of Neurology, EAN) и Международной лиги против эпилепсии (International League Against Epilepsy, ILAE) подчеркивают важность мультидисциплинарного подхода при оценке пациентов с припадками и структурной мозговой патологией. Особенно рекомендуется проведение специализированной МРТ с высоким разрешением и включением передовых последовательностей, включая DWI, перфузионную визуализацию, и функциональную МРТ.

Рекомендации American Epilepsy Society (AES) указывают на необходимость многопрофильной оценки пациентов перед рассмотрением хирургического лечения, включая:

• Длительный видеомониторинг ЭЭГ

• Высокоразрешающую МРТ

• FDG-ПЭТ для оценки локального гипометаболизма

• Нейропсихологическую оценку

• Социальную и психологическую оценку

The Neurocritical Care Society и American Society of Neuroradiology (ASNR) рекомендуют следующий протокол визуализации при подозрении на LEAT:

• Полнообъемная МРТ с использованием 3.0 Tesla или выше при возможности

• Толщина срезов не более 2 мм для кортикальных образований

• Включение FLAIR, DWI, перфузионной визуализации и DTI

• По возможности функциональная МРТ для картирования критических областей

Заключение

Опухоли группы LEAT представляют уникальную категорию интракраниальных новообразований, характеризующихся выраженным эпилептогенным потенциалом и относительно благоприятным течением. Понимание клинико-радиологических характеристик, молекулярно-генетических основ и патофизиологических механизмов, лежащих в основе эпилептогенности при LEAT, критично для оптимального менеджмента этих пациентов.

Современный подход к диагностике и лечению LEAT требует тесного сотрудничества между специалистами различных дисциплин, включая радиологов, неврологов, нейрохирургов, нейропатологов и нейропсихологов. Достижения в нейровизуализации, особенно развитие высокопольной МРТ и специализированных последовательностей, значительно улучшили способность к ранней диагностике и характеристике этих опухолей.

Хирургическое удаление опухоли остается наиболее эффективной стратегией для контроля припадков при LEAT, особенно у пациентов с медикаментозно-резистентной эпилепсией. Благоприятные долгосрочные исходы, включая полную свободу от припадков в 50-70% случаев и значительное улучшение когнитивного и психосоциального функционирования, подтверждают важность раннего признания и адекватного лечения этих патологий.

Продолжающиеся исследования молекулярно-генетических аспектов LEAT открывают новые перспективы для разработки таргетных терапевтических подходов. Особый потенциал демонстрируют ингибиторы BRAF V600E и FGFR1 для лечения отдельных подтипов LEAT. Интеграция молекулярной информации в клинико-радиологическую оценку будет способствовать дальнейшему совершенствованию диагностики и персонализированного лечения.

Важной остается необходимость повышения осведомленности среди клиницистов о концепции LEAT и необходимости раннего направления пациентов с эпилепсией на специализированную нейровизуализацию и многодисциплинарную оценку в специализированных эпилептологических центрах. Будущие направления исследований включают развитие улучшенных предиктивных моделей исходов, совершенствование интраоперационных техник локализации эпилептогенной зоны и разработку персонализированных подходов к медикаментозному и хирургическому лечению на основе молекулярно-генетического профилирования.