Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1), также известный как болезнь фон Реклингхаузена, представляет собой врождённое мультисистемное заболевание, относящееся к группе факоматозов и характеризующееся мутацией в гене NF1, расположенном на длинном плече 17-й хромосомы. Основным патогенетическим механизмом служит потеря функции белка нейрофибромина, который является важным регулятором сигнального пути Ras, участвующего в контроле клеточного роста и дифференцировки. Это приводит к развитию множественных доброкачественных и злокачественных новообразований, поражению кожи, периферической и центральной нервной системы, костей и сосудов, а также других органов и систем. Принципы диагностики и ведения НФ1 базируются на совокупности клинических признаков, радиологических критериев и молекулярно-генетических данных. Современные руководства международных радиологических обществ (ACR, RSNA, ESMRMB) подчеркивают мультидисциплинарный подход к диагностике и наблюдению за пациентами с НФ1, учитывая гетерогенность проявлений и высокую вариабельность течения заболевания.

Исторические аспекты

Впервые подробное описание НФ1 было сделано Фридрихом Даниэлем фон Реклингхаузеном в 1882 году, чьё имя стало синонимом этого заболевания. Термин «факоматозы» введён для объединения синдромов с врожденными аномалиями кожи, глаз и нервной системы в начале XX века. Понимание молекулярных основ НФ1, открытие роли генов опухолевых супрессоров и внедрение современных методов нейровизуализации существенно изменили диагностику и прогноз заболевания за последние десятилетия.

Эпидемиология

Распространенность НФ1 составляет от 1:2 500 до 1:3 000 новорожденных, что делает его одной из наиболее частых наследственных патологий человека. НФ1 встречается одинаково часто у мужчин и женщин, не демонстрируя выраженной этнической или географической предрасположенности. Около половины случаев связаны с семейной наследственностью по аутосомно-доминантному типу, другие возникают вследствие новых спонтанных мутаций. Важной эпидемиологической особенностью является высокая пенетрантность заболевания (практически 100% к подростковому возрасту), однако экспрессивность значительно варьирует, что затрудняет прогнозирование клинической картины даже внутри одной семьи.

Этиология

Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, функциональный антагонист Ras-сигнала, играющий роль опухолевого супрессора. Его дефект приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и нарушению апоптоза, что лежит в основе формирования различных опухолей (нейрофибромы, глиомы, феохромоцитомы, и др.) и других проявлений заболевания. Патоморфологически нейрофибромы представляют собой доброкачественные новообразования нервных оболочек с различной степенью зрелости: локализованные (кожные), сплетения (plexiform), диффузные. Дефицит нейрофибромина вызывает нарушение эмбрионального развития органов-мишеней, что объясняет множественность проявлений НФ1: дерматологические, офтальмологические, неврологические, скелетные и сосудистые нарушения.

С точки зрения молекулярной генетики, спектр мутаций ген NF1 чрезвычайно широк, описано более 3 000 уникальных вариантов; большинство — это точковые мутации, делеции или вставки, приводящие к потере или изменению функции белка. Накопление соматических мутаций может способствовать злокачественной трансформации нейрофибром и появлению нейрофибросарком — крайне агрессивных и прогностически неблагоприятных опухолей.

Клиническая картина

Первые признаки НФ1, как правило, появляются в раннем детстве, но некоторые проявления диагностируются уже при рождении. В «классической» клинике преобладают кожные проявления — пятна цвета кофе с молоком (café-au-lait spots), количество которых, как правило, превышает шесть (критерий диагностики — более 5 пятен диаметром от 0,5 см у детей и более 1,5 см у взрослых). Характерны также кожные и подкожные нейрофибромы, рассеянные по всему телу, которые постепенно увеличиваются и могут привести к деформации и дисфункции окружающих тканей. Для НФ1 также типичны специфические глазные признаки — узелки Лиша (гамартомы радужки), выявляемые при биомикроскопии у более 90% взрослых пациентов.

Удовлетворяет диагностическим критериям NIH (National Institutes of Health), включая наличие двух и более из следующих признаков: multiple café-au-lait spots, нейрофибромы (две и более, или одна plexiform), узелки Лиша, кожные веснушки в аксиллярных и паховых областях, поражение костей (дисфункция клиновидной кости, псевдоартроз), симптомные опухоли центральной нервной системы (например, глиома зрительного нерва), наличие родственника первой степени с установленным НФ1.

Кроме дерматологических и офтальмологических проявлений, у 20-25% пациентов выявляются неврологические симптомы: задержка психомоторного развития, обучаемости, когнитивные нарушения, эпилептические приступы, головные боли, нарушения зрения вследствие внутримозговых глиом. Ортопедические проблемы включают сколиоз, гипоплазию длинных костей, псевдоартроз, дисплазию крыльев клиновидной кости. Почти у половины пациентов встречаются сосудистые поражения — стенозы, аневризмы, мальформации, повышающие риск инсульта и других сосудистых катастроф.

Еще одним важным признаком являются диффузные утолщенные нервные стволы — plexiform neurofibromas, способные приводить к выраженным косметическим и функциональным расстройствам. Такие новообразования имеют повышенный риск озлокачествления и требуют регулярного динамического наблюдения.

Рентгенологические признаки

Роль ультразвукового исследования при НФ1 ограничена, однако может использоваться для оценки поверхностных нейрофибром, сосудистых мальформаций, абдоминальных и тазовых осложнений, а также для наблюдения за состоянием органов-мишеней (например, в диагностике абдоминальных нейрофибром и феохромоцитом). На УЗИ нейрофибромы обычно выглядят как гипоэхогенные, однородные, овальные образования с чёткими или размытыми контурами, редко с выраженным цветовым допплер-сигналом, за исключением крупных plexiform neurofibromas. Ультразвуковая эластография и контрастные методы могут быть использованы для уточнения структуры и определения озлокачествления.

Компьютерная томография

Компьютерная томография используется преимущественно при оценке черепных, орбитальных и костных изменений: дисплазии, псевдоартрозов, а также для определения объёма и структуры глубоких plexiform neurofibromas, вовлечения сосудов и органов средостения. С её помощью уточняется характер деструкции костей, степень компрессии окружающих тканей, выявляются кальцификации и признаки озлокачествления новообразований. Современные мультиспиральные технологии позволяют проводить трёхмерную реконструкцию для планирования хирургических вмешательств.

Магнитно-резонансная томография

МРТ — золотой стандарт визуализации как центральных (ЦНС), так и периферических проявлений НФ1 благодаря высокой чувствительности к мягкотканным изменениям. МРТ головного мозга применяется всем пациентам с подозрением на глиому зрительных нервов, а также при наличии неврологических симптомов. На стандартных T1- и T2-взвешенных изображениях нейрофибромы проявляются как гомогенные образования низкой/средней интенсивности на T1 и высокой интенсивности на T2, с характерным «мишеневидным» сигналом при plexiform neurofibromas. После введения контраста (гадолиниевых препаратов) опухоли могут демонстрировать неоднородное усиление; появление узлового или гетерогенного характера усиления, а также наличие некроза, кровоизлияния и инфильтрации окружающих тканей — признаки возможной злокачественной трансформации.

МРТ зрительных нервов и хиазмы позволяет дифференцировать глиомы, выявлять их объём, связь с окружающими структурами, определять степень компрессии и прогнозировать динамику клинических симптомов. В детской практике особое внимание уделяется периодическому скринингу детей с риском глиомы зрительных путей, согласно рекомендациям ACR и RSNA по ведению пациентов с НФ1.

Отдельное значение имеет МРТ всего спинального столба с целью выявления множественных нейрофибром, опухолей спинного мозга, изменений позвонков и сплетений. При подозрении на plexiform neurofibromas МРТ с жироподавлением и высокоразрешающими протоколами (3D STIR/TIRM, T2 Dixon) наиболее информативны.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика НФ1 охватывает широкий круг состояний, включающих другие факоматозы (нейрофиброматоз 2-го типа, шванноматоз, туберозный склероз, болезнь Штурге—Вебера), наследственные и спорадические кожные синдромы, множественные кожные и неврологические новообразования. Отличительной особенностью НФ1 является наличие plexiform neurofibromas, café-au-lait spots и узелков Лиша, в то время как при НФ2 преобладают невриномы преддверно-улиткового нерва и менингиомы. Туберозный склероз характеризуется наличием кортикальных туберов, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом — данных проявлений нет при НФ1. Шванноматоз сопровождается изолированными шванномами без признаков НФ1.

Другие кожные синдромы (например, Legius syndrome), локализованные на хромосоме 15 и имеющие клиническое сходство с НФ1, отличаются отсутствием нейрофибром и особенностей центральной нервной системы. Озлокачествление нейрофибром следует дифференцировать от первичных сарком мягких тканей, солидных метастатических опухолей и других злокачественных новообразований периферических нервных оболочек.

НФ1 ассоциирован с рядом осложнений и вторичных состояний, среди которых наибольшую клиническую значимость имеют:

Множественные опухоли центральной и периферической нервной системы (глиомы, феохромоцитомы, пиломиксоидные астроцитомы).
Злокачественные опухоли периферических нервных оболочек (MPNST) — встречаются у 8–13% пациентов с НФ1, особенно при наличии plexiform neurofibromas.
Васкулопатии: стеноз почечных, мозговых и артериальных сосудов, аневризмы, мальформации, предрасположенность к инсультам.
Скелетные аномалии: сколиоз, псевдоартроз, дисплазия крыльев клиновидной кости и других лицевых структур.
Когнитивные и поведенческие расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности, специфические нарушения обучаемости.
Нарушения роста, задержка полового развития, гипотиреоз.

Кроме того, встречаются редкие, но значимые ассоциации с менингиомами, мальформациями сосудов головного мозга (Moyamoya), опухолями щитовидной железы, лейкемиями, а также с некоторыми аутоиммунными состояниями.

Прогноз и лечение

Прогноз при НФ1 определяется полиморфизмом клинических и радиологических проявлений, наличием осложнений, типом и локализацией опухолевых процессов, а также выраженностью неврологических и когнитивных нарушений. Большинство пациентов сохраняют удовлетворительное качество жизни при отсутствии тяжёлых осложнений, однако вероятность развития малигнизации и ряда тяжело протекающих осложнений требует тщательного наблюдения.

Ведущими задачами лечения являются ранняя диагностика осложнений, хирургическое удаление злокачественных опухолей, коррекция ортопедических нарушений, купирование неврологических симптомов и сохранение психосоциальной адаптации пациента. Не существует патогенетической терапии, однако молекулярно-генетические подходы, в частности ингибиторы мишени MEK (селуметиниб), показали эффективность для уменьшения размера plexiform neurofibromas, особенно у детей. Хирургическое лечение показано при наличии угрозы органной дисфункции, сильной боли, выраженного косметического дефекта или при озлокачествлении нейрофибром.

Международные руководства (ACR, RSNA, ESMRMB) рекомендуют ежегодные осмотры специалистов (дерматолог, офтальмолог, невролог, радиолог), регулярные МРТ головного мозга и спинного мозга, скрининг глаукомы, раннюю коррекцию ортопедических нарушений и своевременную молекулярную диагностику при подозрении на малигнизацию. Психосоциальная поддержка, реабилитационные мероприятия, лечение сопутствующих эндокринных и когнитивных нарушений существенно повышают качество жизни.

Ранняя диагностика, мультидисциплинарный подход и индивидуализированная тактика ведения пациентов определяют современные стандарты оказания помощи при НФ1. Молекулярная генетика может играть все более заметную роль в прогнозировании клинического течения и выборе тактики лечения в будущем.

Ключевые источники

Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol 2007;6(4):340–351.
Korf BR, Rubenstein AE. Neurofibromatosis: a handbook for clinicians. Springer, 2013.
ACR Appropriateness Criteria® neurofibromatosis. J Am Coll Radiol 2021;18(4S):S172–S192.
Plotkin SR, et al. Recommendations for care of children and adults with neurofibromatosis type 1 and type 2 and schwannomatosis: a consensus conference report. JAMA Neurol 2022;79(6):648–655.
Mautner VF, et al. MRI and clinical spectrum in children and adults with neurofibromatosis type 1. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15(2):263–271.
Friedman JM. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 1999;89(1):1–6.
Evans DG, et al. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Genet Med 2010;12(9):617–621.
Williams VC, et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009;123(1):124–133.
Gutmann DH, et al. New insights into the molecular pathogenesis of neurofibromatosis type 1 and 2. Am J Med Genet 2010;152A(12):3298–3318.
Riccardi VM. Neurofibromatosis: phenotype, natural history, and pathogenesis. Second edition. Johns Hopkins Univ Press, 1992.
Ruggieri M, et al. Clinical and genetic heterogeneity in neurofibromatosis type 1. Mol Genet Metab 2018;123(1):36–46.
Viskochil D, et al. The gene for neurofibromatosis type 1. Cell 1990;62(2):187–192.
Bollag G, et al. Loss of NF1 results in activation of Ras/MAPK pathway. Cell 1996;85(7):991–999.
Kadzielski J, et al. Pathological spectrum of neurofibroma. AJR Am J Roentgenol 2014;202(6):1343–1349.
Maertens O, et al. Molecular pathogenesis of neurofibromatosis type 1. Clin Genet 2013;83(6):483–492.
Brems H, et al. Mechanisms in the pathogenesis of neurofibromatosis type 1. Lancet Neurol 2009;8(2):186–195.
Messiaen LM, et al. Mutational spectrum of NF1. Hum Mutat 2009;30(7):1190–1198.
Ferner RE, Gutmann DH. Malignant peripheral nerve sheath tumours in NF1. Lancet Oncol 2002;3(10):655–664.
Huson SM, et al. Diagnostic criteria in neurofibromatosis type 1. J Med Genet 1989;26(10):606–611.
DeBella K, et al. Clinical features of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 2000;92(2):98–105.
Riccardi VM. Neurofibromas in neurofibromatosis type 1. N Engl J Med 1981;305(23):1401–1408.
Roy FH. Lisch nodules in neurofibromatosis. Arch Ophthalmol 1986;104(9):1337–1341.
NIH Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis. Bethesda, Maryland, 1987.
Friedman JM. Guidelines for the diagnosis of neurofibromatosis 1. J Child Neurol 2002;17(8):553–554.
Hyman SL, et al. Learning disabilities in children with neurofibromatosis type 1. Arch Neurol 2006;63(5):666–670.
North K. Neurofibromatosis type 1: review of clinical features and management. J Child Neurol 2000;15(9):571–581.
Crawford AH, et al. Orthopaedic manifestations in neurofibromatosis. J Bone Joint Surg Am 1986;68(6):818–825.
Rosser T, et al. Vascular complications in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 2005;136A(1):124–127.
Korf BR. Plexiform neurofibromas. Ann Neurol 1999;45(1):11–18.
Baldi G, et al. Clinical ultrasonography in neurofibromatosis type 1. Ultrasound Med Biol 2020;46(3):703–710.
Wasa J, et al. Elastography and US contrast agents in peripheral nerve sheath tumors. Eur J Radiol 2015;84(3):497–504.
Stevenson DA, et al. Radiographic bone changes in neurofibromatosis type 1. Skeletal Radiol 2007;36(3):237–245.
Crawford AH. Skeletal defects in neurofibromatosis type 1. Orthop Clin North Am 1987;18(3):527–535.